Christopher J. Dunn, Andrew P. Lea e Antoiza J. Wagstaff

0 carvedilol bloqueia deforma competitiva os receptores ß₁ ,ß₂ e a,. O medicamento não apresenta atividade simpatomimética e apresenta propriedades vasodilatadoras que são exercidas primariamente através do bloqueio a,. Os modelos animais indicam que o carvedilol proporciona proteção contra a necrose miocárdica, arritmias e lesão celular ocasionada por radicais livres oxidantes, e o medicamento não apresenta efeitos adversos sobre os perfis lipídicos plasimáticos.

Os dados recentes confirmaram a eficácia anti-hipertensiva do carvedilol em pacientes  portadores de hipertensão essencial leve a moderada. 0 carvedilol apresenta eficácia semelhante aos outros agentes fl-bloqueadores, aos antagonistas do cálcio, aos inibidores da ECA e à hidroclorotiazida. 0 carvedilol melhora também a tolerância ao esforço e os sintomas isquêmicos nos pacientes portadores de angina pectorís estável. Têm sido também demonstradas reduções sigrifficantes nos eventos cardíacos graves após infarto agudo do miocárdio e na freqüência e gravidade de eventos isquênticos em pacientes portadores de angina instável.

0 interesse na utilização do carvedilol em pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) culminou na publicação de uma análise cumulativa dos dados obtidos em 1094 pacientes portadores de ICC leve a grave que participaram do programa de estudos (4 ensaios) do US Carvedilol Heart Failure. Após um acompanhamento mediano de 6,5 meses, foi constatada uma redução global significante na mortalidade em comparaçao ao placebo (3,2 versus 7,8%) nos pacientes que receberam 6,25 a 50 mg de carvedilol duas vezes ao dia (associado a diuréticos e inibidores da ECA). Foram também reduzidos significativamente nesses estudos, a mortalidade por todas as causas, o risco de internação hospitalar por eventos cardiovasculares e os custos hospitalares (em 65%, 28% e 62%, respectivamente). Adicionalmente, o estudo Australia and New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (Grupo Colaborativo da Austrália e Nova Zelândia na Pesquisa da Insuficiência Cardíaca) demonstrou uma redução de 26% no risco associado de óbito ou internação hospitalar com 12,5 a 50 mgldia de carvedilol em comparação ao placebo após um período de acompanhamento médio de 19 meses em 415 entes portadores de ICC (risco relativo 0, 74).

Os eventos adversos com o carvedilol são aparenicim,nte menosfteqüentes do que com outros agentes &bloqueadores, são relacionados à dosagem e são geralmente observados nafase precoce do tratamento. Os eventos ma is.freqüen temente relatados estão relacionados às propriedades vasodilatadoras do medicamento (hipotensão postural, tonturas e cefaléias)

e ao bloqueio - ß (dispitéia, broncoespasmo, bradicardia, mal-estar e astenia). Até o presente momento o carvedilol parece apresentar pouco efeito na incidência da deterioração da insuficiência cardíaca. A administração concomitante do carvedilol com alguns medicamentos exige monitorização.

Desta forma, o carvedilol apresenta provavelmente um papel benéfico no tratamento da ICC compensada, porém são necessários estudos clínicos adicionais afim de demonstrar o lugar da terapêutica bloqueadora dos adreno recepto res-A em geral, nesta indicação e o posicionainento do carvedilol em relação a outros agentes semelhantes. Foi também confirmada a eficácia do carvedilol no tratamento da hipertensão leve a moderada e na cardiopatia isquêmica.

0 carvedilol tem sido associado a uma melhora da função miocárdica, particularmente melhoras na pós-carga (fração de ejeção ventricular esquerda) e diminuição dos volumes ventriculares esquerdos em pacientes portadores de disfunção ventricular esquerda e regressão da hipertrofia ventricular esquerda em pacientes portadores de hipertensão essencial leve a moderada.

0 carvedilol demonstrou efeitos protetores contra a necrose miocárdica e arritmias e contra a lesão celular ocasionada por radicais livres oxidantes em diversos modelos animais. 0 medicamento também não compromete adversamente a função renal nas dosagens até 50 mg/dia, apresenta efeitos antiproliferativos no tecido da camada íntima e não afeta os perfis lipídicos plasmáticos. Tem sido relatado aumento da sensibilidade à insulina com 25 a 50 mg/dia de carvedilol em um estudo de 12 semanas em pacientes portadores de hipertensão essencial leve a moderada.

Encontra-se bem estabelecida a eficácia anti-hipertensiva de 25 a 50 mg/dia do carvedilol em pacientes portadores de hipertensão essencial leve a moderada estabelecida. Estudos comparativos recentes confirmaram os achados precoces e demonstram que o carvedilol apresenta eficácia equivalente a outros agentes anti-hipertensivos (principalmente o ateriolol, o labetalol, o pindolol, o metoprolol, a nitrendipina, a hidroclorotiazida e o captopril). Uma comparação durante 29 semanas de 12,5 a 50 mg/dia de carvedilol com 10 a 40 mg/dia de enalapril demonstrou porcentagens de resposta anti-hipertensiva e efeitos sobre a qualidade de vida, semelhantes para os dois medicamentos. Neste estudo o enalapril reduziu em mais de 5 a 10 mmHg a PAS em comparação ao carvedilol.

Foi também demonstrada a confirmação da capacidade do carvedilol melhorar os parâmetros isquêmicos e de esforço em pacientes portadores de angina pectoris estável. 0 carvedilol na dose de 25 ing duas vezes ao dia apresenta eficácia semelhante a 20 ing de nifedipina duas vezes ao dia ou 120 mg de verapamil 3 vezes ao dia. A freqüência de crises anginosas e o consumo de nitroglicerina (trinitrato de glicerila) apresentaram redução significativa nos dois grupos através da comparação durante 4 semanas com a nifedipina. No estudo com o verapamil, o tempo médio de esforço total em esteira aumentou em relação ao valor basal em 15,3% com o carvedilol e 13,5% com o verapamil.

0 carvedilol via intravenosa em conjunto com o carvedilol via oral esteve associado a um benefício clínico significante em um estudo controlado com placebo durante 6 meses em 151 pacientes portadores de infarto agudo do miocárdio. Eventos cardíacos significativamente menos graves estiveram associados ao tratamento com o carvedilol [ 17 versus 31 eventos].

Têm sido relatadas reduções significantes na freqüência e gravidade de eventos isquêmicos' com o carvedilol (50 mg/dia durante 48 horas) em pacientes portadores de angina instável. No entanto, não foi demonstrada definitivamente a eficácia clínica do medicamento na prevenção da reestenose após angioplastia coronária.

Desde a publicação da revisão prévia na revista Drugs em 1993, o interesse sobre o carvedilol tem sido direcionado para a utilidade potencial do medicamento na inslificiência cardíaca congestiva (ICC). Uma análise cumulativa dos dados originados em 1094 pacientes portadores de ICC leve a moderada [classificações 11 a IV da New York Heart: Association (NYHA)]  que participaram de um programa estratificado de 4 estudos clínicos nos EUA (o programa US Carvedilol Heart Failure Study Program) demonstrou uma redução global significante na mortalidade em relação ao placebo (3,2 versus 7,8%) nos pacientes que receberam 6,25 a 50 ing de carvedilol 2 vezes ao dia (associado a diuréticos e inibidores da ECA) após a conclusão precoce do programa (acompanhamento mediano de 6,5 meses) em decorrência do benefício evidente associado ao tratamento com o carvedilol. Assim sendo, o risco de óbito foi reduzido (significativamente) pela terapêutica com o carvedilol (redução de 65% em comparação com o placebo). Ocorreu também uma redução global significante de 28% no risco de internação hospitalar por eventos cardiovasculares nos 4 estudos, e uma diminuição de 62% nos custos de intemação. Os dados preliminares obtidos a partir de um acompanhamento não-cego (média 270 dias) de 899 pacientes desses estudos sugere que esses benefícios na sobrevida são mantidos através da manutenção do tratamento. Os resultados obtidos a partir de um período de acompanhamento médio de 19 meses cri] outro estudo de ampla casuística (o estudo denominado Australia and New ZealandHeart Fadure Research Collaborative Group em 415 pacientes portadores de ICC secundária à cardiopatia isquêrnica) demonstraram uma redução de 26% no risco associado de óbito ou interriação hospitalar (por todas as causas) com 12,5 a 50 mg/dia de carvedilol em comparação com o placebo.

As melhoras na classe da NYHA foram observadas em 5 entre 8 estudos adequadamente controlados publicados com o carvedilol em pacientes portadores de insuficiência cardíaca. Ao contrário, melhoras na função ventricular, porém, não na capacidade de esforço ou na classificação da NYHA, foram relatadas após 12 meses no estudo Austrália e Nova Zelândia. 0 carvedilol apresenta um efeito benéfico na progressão da doença na maioria dos estudos adequadamente controlados.

Os eventos adversos com a terapêutica pelo carvedilol estão relacionados com a dosagem, apresentam tendência de ocorrerem no início do tratamento, e têm sido relatados demonstrando uma incidência mais baixa do que aquela constatada com outros agentes P-bloqueadores.

0 carvedilol por via oral em doses de 12,5 a 200 mg (no esquema de doses únicas ou 50 mg 2 vezes ao dia durante uma semana) reduziu as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) em repouso em 5 a 46% acarretando discreta, ou não acarretando taquicardia reflexa em voluntários saudáveis. ^[19,24,25]

Figi. 1. Fórmula estrutural do carvedilol, demonstrando-se os locais hipotéticos de ação^.[2-4]*  Indica o local do carbono assimétrico.

Quadro I. Resumo da atividade do carvedilol sobre o receptor em modelos in vitro e in vivo

Atividade bloqueadora do adrenoreceptor

• Antagonismo discretamente seletivo para ß em comparação com ß₂ em tecido cardíaco humano ^[5,13]

• Antagonismo competitivo ß₂ potente em humanos, ^[6,13] rato ^[8,10,12] e cobaias ^[10,12]

• Atividade ß₂ do carvedilol > propranolo ^[8]

Atividade no canal de cálcio

Doses únicas de carvedilol de 12,5 a 50 mg por via oral também reduziram significativamente a PAD e a PAS em repouso em pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada. ^[26,29] A monitorização ambulatorial intra-arterial da pressão arterial demonstrou reduções significantes na PAS e na PAD, com início 30 minutos após uma dose única de 25 mg em 12 pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada. Foi relatada uma redução máxima de 30/18 mmHg da PAS/PAD após 90 minutos a qual permaneceu durante 2 horas. ^[30] Outros dados demonstram diminuições máximas na PAD média de 15,5; 14,7; 22,5 e 9 mmHg 3 a 7 horas após a administração, respectivamente, com 12,5; 25; 50 mg de carvedilol ou placebo em pacientes com hipertensão discreta a moderada. ^[31]

0 carvedilol também diminui os aumentos da PAS e da freqüência cardíaca induzidos pelo esforço em voluntários saudáveis e em pacientes com hipertensão essencial.^[28,32] Em voluntários saudáveis, o tratamento de 3 semanas com o carvedilol (12,5 mg/dia durante 1 semana, a seguir 25 mg/dia durante 2 semanas) não apresentou efeito na PAD em repouso ou durante o esforço máximo. Em relação ao nível basal, ocorreu redução da PAS em repouso em cerca de 8,9% e em cerca de 9% durante o esforço, e a freqüência cardíaca foi reduzida em repouso em 10,8% e em 11, 1 % durante o esforço. ^[32]

Tem sido relatada regressão da hipertrofia ventricular esquerda (redução da espessura da parede e do índice de massa ventricular esquerda) após tratamento com o carvedilol em pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada. ^[43-45] A espessura da parede do septo apresentou redução de 17,7 a 16,3 mm (p<0,05) após tratamento de 6 meses com 25 mg/dia de carvedilol em 17 pacientes ^[43]

Não foi demonstrado que o carvedilol tenha determinado obstrução do fluxo sangüíneo cerebral em pacientes hipertensos ou tenha ocasionado resistência arterial coronária em pacientes portadores de doença arterial coronária. ^[46,48]

Foi demonstrado que o carvedilol protege contra a necrose miocárdica e arritmias. Os efeitos protetores demonstrados incluem a redução do tamanho do infarto após oclusão temporária de uma artéria coronária ^[47,49,56] e reduções na freqüência de arritmia e isquemia induzidas pelos digitálicos ^[57,59] em diversos modelos animais.

Quadro lI. Revisão das propriedades farmacocinéticas do carvediloi por via oral; dados obtidos a partir de estudos de única e múltipla dose em voluntários saudáveis e pacientes portadores de hipertensão

Distribuição tecidual e ligação às proteínas plasmáticas

Metabolismo

Excreção

Abreviações: C_máx = concentração plasmática cie pico;  t½ß = meia-vida de eliminação final; t_máx = tempo até a C_máx ; V_ss      = volume de distribuição no estado de equilíbrio de pico (C_máx ) ocorrem 1 a 2 horas após administração do medicamento (quadro 11). Ele apresenta um amplo volume de distribuição e uma meia-vida de eliminação final de 2 a 8 horas. Visto que o carvedilol é altamente lipoffico, ele pode sofrer acúmulo no leite materno (quadro 11).

As propriedades farmacocinéticas do carvedilol não variam significativamente com a idade, embora exista a tendência de aumentar a C_máx e diminuir o tempo até a C_máx em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens.^[106]

A eficácia do carvedilol no tratamento da hipertensão essencial leve a moderada está adequadamente documentada e foi revisada previamente na revista Drugs.^[1] Na época daquela avaliação, foram disponíveis alguns dados obtidos de estudos em pacientes portadores de outras doenças, mais freqüentemente com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). No entanto, a natureza preliminar desses dados não possibilitou quaisquer recomendações fundamentadas para a utilização do carvedilol nesta indicação. A partir dessa época, tem existido um interesse maior sobre o perfil farmacológico do carvedilol (com referência específica às suas propriedades vasodilatadoras e efeitos benéficos sobre os dados hemodinâmicos periféricos, estresse induzido por radicais de oxigênio e remodelação ventricular). Estes fatos determinaram a ampliação da pesquisa clínica sobre a eficácia do medicamento em diversas indicações.

A eficácia do carvedilol por via oral na dose de 25 ou 50 mg/dia (10 ou 20 ni no Japão) no tratamento da hipertensão essencial discreta a moderada foi adequadamente estabelecida em estudos dose-resposta nãocomparativos e em estudos controlados com placebo; além do mais, a monitorização ambulatorial da pressão arterial demonstrou que uma dose única diaria proporciona manutenção do controle da pressão arterial durante 24 horas (revisão por McTavish e col.^[1]). Uma meta-análise de 36 estudos clínicos em 3.412 pacientes demonstrou que 25 mg de carvedilol uma vez ao dia reduzem a PAS e a PAD médias em 9,6 e 10,7%, respectivamente, em relação aos níveis basais (média 166/103 mmHg).^[97] Doses diárias baixas de 5 ing de carvedilol têm sido efetivas em pacientes no Japão, os quais habitualmente necessitam dosagens mais baixas do que os pacientes da Europa. ^[117,118]

Os dados previamente revisados^[1] a partir de estudos adequadamente planejados com duração de 4 a 13 semanas demonstram que 25 ing de carvedilol 1 vez ao dia (na forma de nionoterapia) apresentam eficácia antihipertensiva semelhante a 2 doses diárias de 200 mg de labetalol ou de 1 dose diária de 15 mg de pindolol ou de 20 ing de nitrendipina. 0 carvedilol na dose de 25 a 50 mg/dia proporciona efeitos anti-hipertensivos semelhantes a 50 - 100 mg de atenolol ou a 25 - 50 ing de hidroclorotiazida 1 vez ao dia e de 25 a 50 mg de captopril 2 vezes ao dia, sendo que 50 mg de carvedilol 1 vez ao dia apresentam eficácia equivalente a 100 mg de metoprolol 2 vezes ao dia.^[1] Dos pacientes que não demonstraram resposta ao tratamento de 4 semanas com 25 ing/dia de hidroclorotiazida, 67% daqueles que receberam uma associação de 25 mg/dia de carvedilol e 71% daqueles que receberam uma associação de 50 mg/ dia de atenolol (durante 6 semanas) atingiram uma PAD de 90 mmHg ou menos.^[119]

Ensaios clínicos duplo-cegos comparativos recentes com duração de até 29 semanas demonstraram também eficácia anti-hipertensiva semelhante do carvedilol e outros agentes. Esses estudos incluíram um período preliminar sem medicação e um período com placebol ^[120,122] e encontramse resumidos no quadro III em conjunto com a maior parte dos estudos comparativos duplo-cegos publicados mencionados na revisão prévia da revista Drugs.^[1]Todos foram realizados em pacientes portadores de hipertensão discreta a moderada, definida na maioria dos estudos como PAD de 95 a 115 mmHg em posição supina ou sentada durante a fase com placebo. Outro ensaio recente em pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada demonstrou eficácia equivalente de 25 a 50 mg de carvedilol 1 vez ao dia e 100 a 200 mg de metoprolol diariamente, ^[123] a qual é discretamente diferente das equivalências de dosagem descritas previamente. No entanto, este foi um estudo de pequena casuística (n=24) de duração de apenas 4 semanas o qual foi realizado na modalidade simples-cega.

Deve ser salientado, que o estudo de 29 semanas por Östergren e col.^[121] demonstrou porcentagens equivalentes de respostas anti-hipertensivas para as doses de 12,5 a 50 mg/dia de carvedilol e para 10 a 40 mg de enalapril diariamente. A redução da pressão arterial foi mais elevada para os dois esquemas nos pacientes portadores de hipertensão discreta (PAD supina em nível basal de 95 a 105 mmHg) em comparação com aqueles portadores de hipertensão moderada (106 a 115 mmHg). 0 enalapril apresentou um efeito estatisticamente significativo mais elevado sobre a PAS (redução além de 5 a 10 mmHg) do que o carvedilol neste estudo porém, enquanto o carvedilol reduziu a freqüência cardíaca, o enalapril apresentou um efeito pequeno sobre este parâmetro. A qualidade de vida, mensurada através da escala denominada Göteborg Quality of Life Instruments (utilizada para avaliar 15 variáveis em uma escala visual analógica de 10 pontuações) foi semelhante em ambos os grupos. Foi relatada deterioração do bem-estar por 11 % dos pacientes para cada medicamento, enquanto que 15% do grupo carvedilol e 25% do grupo enalapril relataram melhora do bem-estar.

Uma única dose diária de 25 ing de carvedilol foi tão efetiva na redução da pressão arterial quanto a dose de 10 ing de nifedipina 3 vezes ao dia em 20 pacientes com hipertensão essencial e diabetes mellitus não-insulino dependente; não foram observadas alterações no metabolismo da glicose com os dois tratamentos após 4 semanas. ^[127] De forma semelhante, 25 mg/dia de carvedilol foram efetivos em um estudo simples-cego de 8 semanas em 20 pacientes de raça negra portadores de hipertensão essencial discreta a moderada, 3 dos quais apresentaram diabetes mellitus não-insulino dependente. ^[128] Foi obtida com o carvedilol em monoterapia uma porcentagem de resposta de 85% (embora não tenha sido definido o controle da pressão arterial), sendo que 15% dos pacientes adicionais responderam à associação de 25 mg/dia de hidroclorotiazida. Não foram relatadas alterações nos parâmetros bioquímicos (incluindo os níveis de glicose sérica). Em um estudo multicêntrico não-cego em > 4.000 pacientes nãodiabéticos portadores de hipertensão que receberam carvedilol (dosagem não fornecida), a incidência da microalburnintiria diminuiu em 58% após 3 meses de tratamento. ^[129]

Em um relato de monitorização pós-comercialização, o carvedilol na dose de 12,5 a 50 ing 1 vez ao dia reduziu efetivamente a pressão arterial (PAD < 90 mmHg) ou redução da PAD ³ 10 mmHg) após uma média de 69 dias em 93,1% dos 3.328 pacientes portadores de hipertensão essencial leve a moderada tratados por clínicos gerais. 0 medicamento foi igualmente eficaz em pacientes com idades abaixo de 65 anos e nos indivíduos com 65 anos de idade ou mais.^[130]

0 bloqueio-b associado com a vasodilatação pode ser de especial utilidade no tratamento da angina pectoris estável na qual é benéfica a associação entre a ausência da vasoconstrição periférica e a redução da sobrecarga do  miocárdio que estão geralmente associadas ao uso desses, medicamentos.^[131]   Estudos clínicos previamente revisados^[1]

demonstraram que 25 a 50 mg de carvedilol (10 a 20 mg em estudos no Japão) 2 vezes ao dia proporcionam aumentos clinicamente e estatisticamente significantes no desempenho a na tolerância ao esforço em comparação ao placebo. Este fato foi evidenciado pelo aumento do tempo para depressão de 1 mm do segmento ST, pela redução do consumo de oxigênio do miocárdio durante o esforço (demonstrada pelo produto freqüência-pressão) e pelo aumento do tempo total de esforço. Os episódios dolorosos de angina apresentaram redução de 92% com doses de 25 mg de carvedilol e redução de 62% com 50 mg.^[1]

0 carvedilol na dose de 25 rng 2 vezes ao dia foi tão efetivo quanto 20 mg 2 vezes ao dia de nifedipina em um estudo multicêntrico duplo-cego randomizado em 143 pacientes portadores de angina estável induzida pelo esforço.^[131] Foram observados aumentos significantes (p<0,05) em relação aos valores basais obtidos durante o período placebo para o carvedilol e para a nifedipina sobre o tempo total de esforço em bicicleta ergométrica em posição sentada (34 e 22%, respectivamente) e no tempo para depressão de 1 mm do segmento ST (41 e 29%, respectivamente) após tratamento de 4 semanas. 0 tempo de esforço para o aparecimento da angina aumentou com os dois tratamentos (fig. 2). A freqüência de crises anginosas e o consumo de nitroglicerina (trinitrato de glicerila) apresentaram redução significativa (p=0,001) nos dois grupos.

Os dados prelinfinares de um estudo clínico multicêntrico duplo-cego de 12 semanas em 248 pacientes com angina estável demonstraram que 25 ing de carvedilol 2 vezes ao dia são ao menos tão efetivos quanto 120 mg de Verapanmil 3 vezes ao dia. Os tempos de esforço total basais (esteira) foram obtidos após um período de 2 se manas com placebo. Na avaliação final, a angina não foi o motivo da suspensão do esforço em 43% dos pacientes randomizados para o carvedilol em comparação com 36% dos pacientes que receberam verapamil. Não existiram diferenças significantes na eficácia entre os grupos. 0 tempo de esforço total médio aumentou de 378 para 436 segundos (15,3%) com o carvedilol, em comparação com 386 para 438 segundos (13,5%) com o verapamil. ^[133]

Em um estudo não-cego em 65 pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada, angina estável ou ICC, 52 dos quais apresentaram extra-sístoles ventriculares, 12,5 a 50 mg de carvedilol 2 vezes ao dia durante 4 a 8 semanas reduziram o número médio das extrasístoles em 24 horas de 25,5 para 6,0 (p<0,001).^[133]Foram subseqüentemente demonstrados efeitos benéficos do carvedilol em pacientes portadores de disfunção venoicular esquerda após infarto agudo do miocárdio.

Em um estudo duplo-cego, randornizado, controlado com placebo em 151 pacientes portadores de infarto agudo do miocárdio, foram injetados via intravenosa no período de 24 horas do início da dor precordial, 2,5 mg de carvedilol ou placebo de maneira pareada.^[135] Esta dose foi seguida de um ajuste para 12,5 ou 25 mg de carvedilol 2 vezes ao dia ou placebo durante 6 meses (suspensos no caso do aparecimento de eventos cardíacos adversos). Após tempos medianos de tratamento de 178 dias (carvedilol) e 160 dias (placebo), foram observados números significativamente mais baixos de eventos cardíacos graves (óbito, re-infarto. angina instável, início ou deterioração da ICC, revascularização de urgência, arritinias ventriculares e AVC) em pacientes que receberam o carvedilol (17 eventos [22%] versus 31 [42%] naqueles que receberam o placebo, p<0,03). A análise do sub-grupo demonstrou que o carvedilol preveniu a remodelação ventricular esquerda e melhorou o prognóstico em 49 pacientes portadores de fração de qjeção ventricular esquerda abaixo de 45% após infarto agudo do miocárdio.^[136|] Ocorreram números significativamente mais baixos (p=0,04) de eventos cardíacos com o tratamento com a substância ativa (21 %) do que com o placebo (52%) neste sub-grupo.

Entre todas as doenças cardiovasculares, a ICC apresenta um aumento da prevalência cada vez mais rápido^[137] afetando aproximadamente 1 % da população do mundo industrializado.^[138] 0 tratamento da ICC apresenta 2 objetivos principais: melhora dos sintomas (predominantemente da dispnéia e da fadiga) e melhora do prognóstico (a ICC apresenta uma porcentagem de mortalidade aos 5 anos de aproximadamente 50%). ^[137,138] 0 objetivo do tratamento farmacológico da ICC é a normalização das condições da carga e do inotropismo do miocái-dio.^[138]

A prioridade na obtenção do benefício hemodinâmico nos pacientes com ICC acarretou o aparecimento e a avaliação de um grande número de medicamentos inotrópicos positivos e vasodilatadores; a utilização dos bbloqueadores foi contra-indicada em decorrência dos seus efeitos inotrópicos negativos. No entanto, a partir do trabalho inicial de Waagstein e colaboradores,^[139] tomaramse disponíveis dados suplementares que demonstram os efeitos benéficos do bloqueio dos L)-adrenoreceptores em pacientes portadores de miocardiopatia dilatada idiopática ou miocardiopatia isquêmica (revisão por Feuerstein e Ruffolo ^[140]). A introdução de medicamentos que apresentam associação de propriedades b-bloqueadoras e vasodilatadoras renovou o interesse sobre o uso desses medicamentos nesta área terapêutica. Dentre os estudos clínicos mais importantes do carvedilol no tratamento da ICC devem ser mencionados os 4 que constituíram o programa de estudo denominado US Carvedilol Heart Failure Study Program, (Programa de Estudo do Carvedilol na Insuficiência Cardíaca nos EUA)^[141,144](quadro IV). Os pacientes que participaram deste programa apresentaram pelo menos uma história de 3 meses de insuficiência cardíaca e uma fração de ejeção ventricular esquerda média de 0,23, apesar do tratamento com diuréticos e inibidores da ECA, ao qual foi associado o carvedilol. Foi também autorizado o tratamento com digoxina, hidralazina ou nitratos. Os 4 estudos apresentaram objetivos individualizados, pois eram parte de um programa estratificado para proporcionar dados globais sobre um grande número de pacientes. A inclusão em qualquer desses estudos foi baseada na distância percorrida em um teste de caminhada de 6 minutos de duração.

Uma análise cumulativa dos dados^[145] dos pacientes dos 4 estudos (n= 1094), que apresentaram ICC discreta a grave [classificações 11 (n=582), III (n=480) ou IV (n=32) da New York Heart Association (NYHA) 1, foi publicada após o programa ter sido concluído precomente por motivos éticos (benefício evidente do tratamento com o carvedilol em comparação ao controle). Após um período mediano de tratamento de 6,5 meses com 6,25 a 50 mg de carvedilol 2 vezes ao dia, foi constatada uma redução global significante na mortalidade em comparação ao placebo (3,2 versus 7,8%, redução no risco de óbito versus placebo 65%, p<0,001)~ foi relatada nos 4 estudos uma redução da incidência de óbito entre aqueles que receberam o carvedilol versus aqueles que receberam placebo. As causas de óbito estão resumidas na figura 3.

Na avaliação dose-resposta realizada por Bristow e col^[141] (quadro IV), os testes de tendência média demonstraram uma redução significante da mortalidade relacionada com a dosagem (p<0,001 versus placebo) após tratamento de 345 pacientes, a maioria dos quais apresentaram insuficiência cardíaca classes Il ou 111 da NYHA, e que receberam placebo ou 6,25, 12,5 ou 25 mg de carvedilol 2 vezes ao dia. Para os 3 grupos com carvedilol associados, a mortalidade atuarial por todas as causas apresentou redução de 73% em comparação ao placebo (p<0,001). Em unia análise retrospectiva dos dados deste estudo, os efeitos sobre a mortalidade nos indivíduos que receberam carvedilol foram aparentemente mais elevados nos pacientes portadores de diabetes (mortalidade 6,1% versus 30% nos indivíduos que receberam placebo, p<0,05) do que nos pacientes não-diabéticos (3,4% versus 8,8%).^[150]

0 carvedilol esteve também associado a reduções significantes em comparação com o placebo no número de pacientes hospitalizados por eventos cardiovasculares em cada grupo de tratamento neste estudo^[141] (quadro IV).

Fig. 3. Causas de óbito no Programa de Estudo do Carvediloi na Insuficiênda Cardíaca nos EUA. Porcentagens de indivíduos que receberam carvedilol (dosagem média 45 mg/dia; n=696) e placebo (n=398) que faleceram durante período mediano de 6,5 meses do programa ^[145]

Abreviações: CV = cardiovascular; IC = Insuficiência cardíaca.

Este fato foi confirmado pela redução global de 28% atribuída ao tratamento com o carvedilol sobre a porcentagem de pacientes que necessitaram hospitalização por eventos cardiovasculares, na análise cumulativa do programa estratificado (14,1 versus 19,6%, p=0,036). ^[145] Com efeito, em outra análise dos dados obtidos desses estudos, o carvedilol esteve associado com uma redução de 38% no risco de internação hospitalar para todas as indicações c ardiovascul ares e com uma redução de 47% no risco de hospitalização por ICC^[151] Um relato recente demonstra também que o carvedilol esteve associado a unia redução de 62% nos custos de hospitalização (principalmente internações hospitalares, mas também no tempo de permanência nas unidades de terapia intensiva e para alguns procedimentos cardiovasculares). ^[152] 0 custo dos serviços cardiovasculares para os pacientes internados foi de US$ 1.664 para cada indivíduo que recebeu o carvedilol e de US$ 4.327 para os indivíduos que receberam placebo(não fornecido ano do evento).

Nesta análise cumulativa, o efeito do carvedilol sobre o risco associado de óbito ou internação foi avaliado através do uso da análise do tempo até a ocorrência do primeiro evento (uma tentativa para aumentar o poder do estudo a fim de detectar um efeito do tratamento sobre a história natural da doença). Esta análise demonstrou uma redução do risco de 24,6% com o placebo até 15,8% com o carvedilol (p<0,001).^[145]

Têm sido apresentados diversos relatos suplementando esta análise cumulativa. Gilbert e col.^[153]demonstraram que o carvedilol reduziu o risco de deterioração do quadro clínico nos 4 estudos (avaliação do médico: em 67% em comparação ao placebo; avaliação do paciente: em 59% em comparação ao placebo; p<0,001 para ambos). Além do mais, um acompanhamento não-cego a longo prazo (média 270 dias) de 899 pacientes que receberam carvedilol foi realizado após a conclusão do programa do estudo; este acompanhamento demonstrou que a vantagem na sobrevida demonstrada pelo carvedilol foi mantida em um nível semelhante àquele calculado na análise principal.^[154]

A análise cumulativa dos dados obtidos a partir do programa estratificado dos EUA tem sido criticada com base no fato de que os objetivos primários nos 4 protocolos individualizados foram as mensurações da morbidade (tolerância ao esforço e evolução clínica/hospitalização) e não a mortalidade global, e que os resultados para esses objetivos não atingiram consistentemente significância estatística.^[155] Além do mais, a utilização de uni período nao-ce,go, no qual os pacientes que não puderam tolerar o carvedilol foram excluídos, (incluindo os pacientes que apresentaram deterioração da insuficiência cardíaca) tem

sido objeto de críticas;^[156] e tem sido questionada a possibilidade de comparação dos 4 protocolos do estudo pelos comentários desses críticos.

Os autores da análise argumentaram salientando que o Programa de Estudo do CarvediloI na Insuficiência Cardíaca nos EUA foi um programa prospectivo, estratificado com a inclusão de 4 protocolos e que foi formado um comitê de monitorização denominado Data and Safety Monitoring Board coni a finalidade de recomendar o encerramento precoce caso o tratamento com o carvedilol tivesse acarretado benefícios ou prejuízos.^[157] Adicionalmente, a publicação precoce dos resultados da mortalidade não teve a intenção de substituir a análise dos objetivos primários e secundários de cada um dos estudos. Os autores assinalaram também que mesmo no caso em que os 7 óbitos e 17 episódios de insuficiência cardíaca que ocorreram durante o período de tratamento tivessem sido atribuídos ao carvedilol na análise final, foi observado um benefício significante através do medicamento (redução de 27% na mortalidade e na morbidade, p=0,025 versus placebo). É interessante niencionar que um relato preliminar de um estudo de 5 meses em 55 pacientes demonstrou que a deterioração da ICC durante o início do bloqueio-b (ver também sessão 4), quando controlada, não apresentou efeito adverso sobre os benefícios clínicos observados durante a terapêutica a longo prazo.^[158]

Embora 3 dos 4 estudos remanescentes duplo-cegos controlados com placebo comparando o carvedilol com o placebo na ICC apresentados no quadro IV tenham incluído apenas pequeno número de pacientes e tenham sido de curta duração, um deles é de interesse específico (o estudo denominado Australia and New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group Study) .^[146] Os dados de rnorbidade e mortalidade deste amplo estudo de 12 meses em pacientes portadores de ICC secundária à cardiopatia isquêrnica aprescrutarn unia tendência confirmando os resultados da análise cumulativa do programa estratificado dos EUA.^[145] Para os objetivos combinados de óbito ou internação hospitalar (por todas as causas) durante um período de acompanhamento médio de 19 meses, ocorreu Urua redução de 26% no risco associado com o carvedilol na dose de 12,5 a 50 mg/dia (n=104 versus 131 nos que receberam placebo, risco relativo 0,74; 2p=0,02).

Uma avaliação global dos estudos randomizados controlados em pacientes com ICC demonstrou que as reduções na mortalidade estão mais uma vez provavelmente associadas com o bloqueio-b. ^[159] Especificamente, entre os pacientes dos estudos que pesquisaram o tratamento com o carvedilol (quadro IV). esta análise demonstrou que os riscos de óbito diminuíram em cerca da metade (odds ratio 0,5 1, intervalo de confiança 95%, 0.33 a 0,77, 2p=0,00 14).

Ao contrário, os efeitos de outros b-bloqueadores (nãovasodilatadores) sobre os riscos de óbito foram muito menores (odds ratio 0,82, intervalo de confiança 95% 0,59 a 1,13, 2p=0,21).

As curvas cumulativas de sobrevida dos dados agrupados retrospectivamente a partir de 8 estudos duplo-cegos controlados com placebo com o carvedilol em pacientes com ICC (referências não fornecidas, porém possivelmente os 8 esludos api escutados rio quadro IV) forani apresentados na forma de resumo,.,. E,~tes denionstranun melhoras na sobrevida global em relação ao placebo durante 6 a 18 meses (mortalidade 8,1 versus 17.1 %, risco relativo = 0,471 para 131 pacientes após 18 meses) quando o carvedilol (ajustado para uma dose de 25 a 50 ing 2 vezes ao dia) foi associado à terapêutica convencional (diuréticos, digoxina e inibidores da ECA^[160]

Dos 8 estudos duplo-cegos controlados com placebo em pacientes com ICC, 5 demonstraram melhoras com o carvedilol na classificação global da NYHA (quadro IV). ^{[143,144,147-149]}   No entanto, no estudo Australia and New Zealand Hearl Failtire Research Collaborative Group, embora tenha sido observada melhora da função ventricular após 6 e 12 meses do tratamento com o carvedilol, não ocorreram melhoras si-nificantes na capacidade de esforço ou na classificação da NYHA.^[146] A deterioração dos sintomas da insuficiência cardíaca através da escala de atividade específica constatada aos 6 meses não foi evidente na análise aos 12 meses, na qual não existiu diferença significante nesta mensuração entre os grupos.

A progressão da doença ocorreu menos frequentemente nos pacientes que receberam o carvedilol em 4 dos 5 estudos que realizaram a mensuração deste parâmetro .^{[142,144,147]} Um estudo^[148] relatou melhora dos escores de qualidade de vida e da tolerância sub~máxima ao esforço associados com o carvediloI após a utilização de um protocolo que não incluiu um período inicial não-cego de ajuste progressivo da dose.

0 carvedilol. na dose diária de 50 mg, administrado por via oral durante 48 horas como terapêutica oociação com a aspirina, nitratos via intravenos~a&heparinan intravenosa, reduziu significativamente a frequencia e a gravidade dos eventos isquêrnicos em comparação ao placebo em um estudo duplo-cego em 116 pacientes portadores de angina instável (fig. 4). A recidiva da isquernia foi observada em 1,5% dos indivíduos que receberam carvedilol, em comparação com 25% daqueles que receberam placebo (p<0,05).^[161]

Os autores de uma avaliação risco-benefício do carvedilol assinalarairi que o medicamento é satisfatoriamente tolerado, parcialmente em decorrência das propriedades a e b-bloqueadoras conjuntas da molécula que possibilitam a aquisição da eficácia clínica com dosagens mais baixas daquelas que deveriam ser necessárias no caso de um medicamento de atividade única.^[131] Os eventos adversos mais freqüentemente relatados nos pacientes tratados com o carvedilol estão relacionados com suas propriedades vasodilatadoras (hipotensão postural, tonturas e cefaléias) e com as propriedades b-bloqueadoras (dispnéia, broncoespasino, bradicardia, mal-estar e astenia). Os eventos adversos são geralmente mais freqüentes no início

Fig. 4. Efeito do carveditol na isquemia em pacientes portadores de angina pectoris instável. Número total de episódios isquêmicos e duração total desses episódios durante 48 horas em 59 pacientes que receberam 50 mg/dia de carvedilol e em 57 pacientes que receberam placebo. Os dois grupos de pacientes também receberam aspirina, heparina intravenosa e nitratos.^[161] * p < 0,005 versus placebo.

da terapêutica, estão relacionados com a dosagem e aparentemente apresentam uma incidência mais baixa do que aquela observada com o bloqueio-b isolado.^[131]

A monitorização pós-comercialização incluindo 2.226 pacientes portadores de hipertensão, 83% dos quais receberam 25 mg de carvedilol 1 vez ao dia, demonstrou uma porcentagem de 7% de abandono da terapêutica com o medicamento em decorrência de eventos adversos. Os mais freqüentes, desses eventos foram as vertigens. cefaléia, broncoespasmo, fadiga e reações cutâneas.^[164] Em outra detecção pós-comercialização em 3.328 pacientes de clínica geral portadores de hipertensão essencial discreta a moderada que receberam diariamente 12,5 a 50 mg de carvedilol, 7,6% dos pacientes abandonaram o tratamento em decorrência de eventos adversos. ^[130] Foram relatados mais freqüentemente vertigem (4,6%), fadiga (3,8%) e cefaléia (3,2%).

Na análise cumulativa dos estudos do programa estratificado dos EUA em 1.094 pacientes portadores de ICC^[145] (seção 3.4), o evento adverso mais freqüentemente observado foi a tontura. Esta ocorreu no início do tra*amento e desapareceu espontaneamente ou após ajuste da medicação concomitante. As reações adversas mais freqüentes associadas ao medicamento nesta análise são apresentadas na figura 5. Ocorreu deterioração da insuficiência cardíaca em 16% dos indivíduos que receberam carvedilol e em 21% daqueles que receberam o placebo.^[145]

De forma semelhante, no amplo estudo denominado Australia and New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group,^[146] a freqüência total de deterioraçao da insuficiência cardíaca nos indivíduos que receberam o carvedilol (39%) foi semelhante àquela dos indivíduos que receberam placebo (36%; quadro IV).

Em uma avaliação cruzada de 4 etapas, duplo-cega controlada com placebo em 16 pacientes com média etária de 70 anos portadores de hipertensão essencial discreta a moderada, 4 e 2 pacientes não conseguiram permanecer em pe apos utilizar, respectivamente, 25 e 12,5 ring de carvedilol.^[165]Não foram observados efeitos posturais após a administração de placebo ou 15 mg de pindolol.

Para os pacientes que utilizam o carvedilol, é importante relembrar que os efeitos anti-hipertensivos podem ser intensificados através da administração concomitante de outros medicamentos anti-hipertensivos. De forma semelhante, os efeitos anti-hipertensivos e redutores da freqüência cardíaca podem ser aumentados através do tratamento simultâneo com reserpina, guanetidina, metildopa, cionidina ou guanfacina.^[166] A clonidina deve ser suspensa gradualmente alguns dias após a interrupção do carvedilol. Os efeitos ariti-hipertensivos do carvedilol podem também ser aumentados através da administração concomitante de barbitúricos, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, medicamentos vasodilatadores e álcool.^[166]

Pode ocorrer queda abrupta da pressão arterial caso o carvedilol seja administrado com a nifedipina.^[167] A pressão arterial e o ECG devem ser monitorizados regularmente em pacientes que utilizam o carvedilol e bloqueadores do canal do cálcio tais como o veraparnil ou o diltiazem ou outros medicamentos antiarrítmicos .^[166] De forma semelhante, a administração simultânea do carvedilol e glicosídeos cardiotônicos pode ocasionar diminuição da freqüência cardíaca bem como retardo na condução do estímulo.^[166]

Pode ocorrer hipoglicernia em pacientes portadores de diabetes mellitus em decorrência da intensificação dos efeitos da insulina ou dos agentes hipoglicerniantes orais pelo tratamento concomitante com o carvedilol. ^[166] Tem sido demonstrado que 25 mg/dia de carvedilol por via oral aumentam a C_max e a área sob a curva plasmática concentração versus tempo de 0,25 e 0,5 mg de digoxina via oral, possivelmente em decorrência da vasodilatação, intestinal. ^[168,169] No entanto, essas alterações foram discretas, sugerindo que os ajustes da dose de digoxina devem ser raramente necessários durante o tratamento concomitante com o carvedilol ^[168] Adicionalmente, 25 mg de carvedilol via oral não demonstraram efeito sobre os parânietros farinacocinéticos de 0,56 ing de digitoxina via ora^[170] ou de 25 ing de hidrocolorotiazida via oral em voluntários saudáveis.^[171]

Os medicamentos anestésicos podem ocasionar inotropismo negativo caso administrados em um paciente em uso do carvedilol. ^[166]

Para o tratamento da hipertensão essencial discreta a moderada, a dosagem recomendada inicial do carvedilol é de 12,5 mg 1 vez ao dia durante 21 dias, aumentada em seguida para 25 mg 1 vez ao dia.^[172] Esta dose pode ser aumentada até 50 mg/dia caso necessário após 2 semanas. No Japão, são utilizadas doses diárias de 10 a 20 mg. Na maioria dos pacientes idosos, parece ser suficiente uma dose de 12,5 mg/dia (embora ela possa ser aumentada em intervalos de 2 semanas até 50 mg); tem sido sugerida uma dose inicial de 6,25 mg 1 vez ao dia nesses pacientes.^[165]

Em estudos clínicos em pacientes portadores de angina pectoris estável, têm sido mais utilizadas dosagens de 25 a 50 mg 2 vezes ao dia (10 a 20 mg no Japão.) (seção 3.2).

Quando utilizado em pacientes portadores de ICC compensada, a dosagem diária do carvedilol deve ser ajustada gradualmente para cima a partir de 3,125 mg 2 vezes ao dia. Após um intervalo de pelo menos 2 semanas, a dosagem deve ser aumentada para a dosagem máxima tolerada, até uma dosagem de manutenção de 25 mg 2 vezes ao dia (50 mg 2 vezes ao dia quando o peso corporal é > 85 kg).

Embora não seja necessário ajuste da dosagem em pacientes portadores de insuficiência renal, o carvedilol não deve ser administrado a pacientes portadores de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, choque, bradicardia grave, asma, insuficiência cardíaca descompensada, disfunção hepática ou história de doença pulmonar obstrutiva crônica. Os pacientes que utilizam concomitantemente o carvedilol e medicamentos antiarritínicos devem ser submetidos à monitorização freqüente da pressão arterial e do EM Recomenda-se cautela quando o carvedilol é administrado para pacientes portadores de diabetes mellitus, nos quais podem ser mascarados os sintomas de hipoglicemia aguda.^[166] Nesses pacientes é necessária a monitorização freqüente da glicenria.

Devem ser administrados com cautela medicamentos que apresentam propriedades b-bloqueadoras em pacientes idosos, visto que eles são predispostos à hipotensão ortostática.^[131] Tem sido sugerido que a dose inicial do carvedilol deve ser diminuída em pacientes idosos e em pacientes que já estejam utilizando medicamentos antihipertensivos ou nos indivíduos portadores de insuficiência cardíaca.^[165]

Diretrizes detalhadas para o tratamento da hipertensão foram emitidas recentemente pela organização mundial da saúde (OMS).^[173] Essas diretrizes proporcionam um planejamento gerenciado que salienta que as decisões correspondentes ao tratamento medicamentoso não devem ser baseadas apenas nas mensurações da pressão arterial mas também no risco cardiovascular global de um paciente. Desta forma, caso o risco cardiovascular total detectado seja baixo, o tratamento com medicamentos deve ser iniciado nos pacientes portadores de PAD e PAS, respectivamente, de ao menos 95 e 160 mmHg. Caso o risco total seja elevado, essas cifras podem ser reduzidas para 90 e 140 mmHg.

0 relatório da OMS é concordante com as diretrizes de 1993 da OMS/SIH (Sociedade Internacional da Hipertensão)^[174] e com as recomendações do comitê JNGV (Fifth Report of the Joint National Committeee on Detection, Evaluation and Treatirtem of High Blood Pressure),^[175] no qual podem ser considerados 5 grupos de medicamentos como agentes de primeira escolha no tratamento da hipertensão. Desses agentes, os diuréticos e os b-bioqueadores são os únicos 2 grupos para os quais têm sido demonstrados efeitos a longo prazo sobre a morbidade e a mortal idade.^[176] Desde a publicação da revisão anterior na revista Drugs,^[1] tem sido confirmada a eficácia comparativa do carvedilol com aquela dos representantes das outras principais classes de medicamentos para o tratamento de pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada, com a demonstração adicional recente da eficácia global semelhante e dos benefícios sobre a qualidade de vida com aquela observada com o enalapril. Embora não exista evidência conclusiva de que o perfil farmacológico do carvedilol proporcione vantagens em relação aos outros agentes neste grupo de pacientes, o medicamento parece ser satisfatoriamente adequado para o tratamento de pacientes portadores de hipertensão e fatores de risco cardiovascular coexistentes tais como cardiopatia coronária, diabetes mellitus não insulino-dependente, hiperlipidernia ou comprometimento renal.

A eficácia do carvedilol no tratamento das diversas manifestações da cardiopatia isquêmica tem sido também demonstrada, sendo que os efeitos benéficos do carvedilol são equivalentes àqueles da nifedipina ou do verapamil sobre a tolerância ao esforço e sintomas isquêmicos em pacientes portadores de angina pectoris estável. Os resultados desses estudos clínicos são motivadores, porém são necessários dados adicionais para avaliar o benefício clínico associado às propriedades vasodilatadoras do carvedilol em comparação a outros agentes b-bloqueadores. Os benefícios originados a partir da eventual capacidade do medicamento de inibir a hipertrofia ventricular esquerda e vascular têm sido demonstrados em pacientes portadores de disfunção ventricular após infarto agudo do miocárdio. Os efeitos cardioprotetores do carvedilol previstos nos estudos farmacológicos são confirmados através de dados obtidos em pacientes portadores de infarto agudo do miocárdio ou angina instável. No entanto, não foram demonstrados benefícios consistentes do medicamento na redução da reestenose após angioplastia. coronária.

Durante alguns anos, a discussão sobre o benefício potencial do antagonismo do b-adrenoreceptor na ICC originou muita controvérsia. 0 tópico parece em princípio contraditório, visto ter sido tradicionalmente considerado que os b-bloqueadores são contra-indicados na ICC em decorrência de suas propriedades cardiodepressoras. A ativação do sistema nervoso simpático e os aumentos subseqüentes nos níveis circulantes de catecolaminas é uma resposta compensatória natural e de utilidade na insuficiência cardíaca, e tem sido considerado que a introdução do bloqueio-b nessas circunstâncias pode deteriorar o quadro clínico do paciente. ^[177,178]

No entanto, acredita-se na atualidade que a ativação simpática a longo prazo pode contribuir para a progressão da doença, com a potenciação dos sistemas neuroliormonais tais como o sistema renina-angiotensina. Este fato acarreta o aumento da retenção de sódio e vasoconstrição, a qual, por seu lado, aumenta subseqüentemente a pré-carga e a pós-carga com uma disfunção miocárdica e ativação simpática progressivas.^[177,179] 0 antagonismo ao sistema renina-angiotensina pelos inibidores da ECA tem demonstrado melhorar a qualidade de vida, reduzir as internações hospitalares e prolongar a sobrevida; no entanto, o prognóstico para os pacientes com ICC permanece reservado. As evidências sugerem que o bloqueio a longo prazo do b-adrenoreceptor proporciona benefício para esses pacientes através do antagonismo dos efeitos a longo prazo dos mecanismos fisiológicos compensatórios.^[177]

Visto que as melhoras nos pacientes portadores de insuficiência cardíaca foram inicialmente observadas com o propranolol e o alprenolol em 1975,^[139] têm sido acumuladas evidências da participação do bloqueio-b na ICC. Especificamente, as propriedades vasodilatadoras de agentes do tipo do carvedilol podem contrabalançar os efeitos inotrópicos negativos inerentes ao bloqueio-b.^[41] Com efeito, as alterações hemodinâmicas induzidas por este medicamento são benéficas; no entanto, essas alterações podem apresentar uma correlação insatisfatória com os sintomas os quais, por seu lado, podem não estar relacionados com a sobrevida (este fato é refletido na heterogeneidade da tolerância ao esforço, da qualidade de vida e nos resultados dos escores sintomáticos nos estudos revisados na seção 3.4.).^[179] Esses problemas são exacerbados pelo achado de que os inibidores da ECA prolongam a sobrevida; isto significa que qualquer estudo que venha a investigar uma terapêutica potencial na ICC deve ser planejado, com uma previsão de que todos os pacientes tenham a probabilidade de receber um inibidor da ECA^[179] Com efeito, a maioria dos estudos do carvedilol em pacientes portadores de ICC sintetizados na seção 3.4. incluíram concomitanternente a inibição da ECA.

Contrariamente a este retrospecto os resultados da análise cumulativa^[145] do programa estratificado dos EUA discutido na seção 3.4. foram publicados. Os pacientes nesses estudos apresentaram ICC associada com doença arterial coronária ou miocardiopatia dilatada não-isquêmica, e o efeito benéfico do carvedilol na sobrevida foi consistente em todos os sub-grupos avaliados. Embora o planejamento desta série de estudos tenha desencadeado críticas, os resultados na análise cumulativa e aqueles do amplo estudo conduzido pelo grupo da Australia and New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group ^[146] indicaram especificamente que o carvedilol continua demonstrando ser um tratamento efetivo para a terapêutica da ICC. 0 curto período de acompanhamento do programa estratificado dos EUA, e o pequeno número subseqüente de óbitos registrados (n=53) restringe a fidelidade sobre as conclusões que podem ser obtidas acerca da magnitude real dos efeitos na sobrevida neste grupo de estudos. No entanto, deve ser salientado que não foi possível a realização de um período de acompanhamento longo devido à conclusão precoce do estudo decorrente dos evidentes benefícios do programa na sobrevida. Mesmo com o período de acompanhamento mais longo do estudo da Austrália e Nova Zelândia, os estudos do carvedilol nos pacientes com,ICC até o momento, registraram um número excessivamente baixo de óbitos para que possam possibilitar um cálculo confiável da dimensão do efeito do medicamento na sobrevida. Entretanto, reduções de pelo menos 25% na mortalidade têm sido sugeridas pelos resultados desses estudos. A confirmação desta magnitude de redução da mortalidade poderia ter importantes implicações para o tratamento de pacientes com ICC.

Desta forma, a eficácia do carvedilol está confirmada nos pacientes portadores de hipertensão essencial discreta a moderada, particularmente naqueles portadores de outros fatores de risco cardiovasculares, e em pacientes com cardiopatia isquêrnica. A evidência acumulada indica também uma participação do bloqueio-b na ICC compensada, embora sejam necessários estudos clínicos futuros para esclarecer o posicionamento global desses agentes, e avaliar o lugar do carvedilol em relação ao bloqueio-b exclusivo. São também necessários dados subseqüentes sobre o papel do bloqueio-b em pacientes portadores de insuficiência cardíaca grave e nos idosos. No entanto, em decorrência de seu perfil farinacológico e de seus efeitos benéficos sobre a mortalidade e morbidade nos estudos clínicos controlados, o carvedilol pode demonstrar ser particularmente benéfico nesta indicação.