FICHA TECNICA

	Besitran^® 50mg	Besitran^® 100mg
Sertralina (D.C.I.) (Clorhidrato)	50 mg	100 mg

BESITRAN® (Sertralina) está indicado para el tratamiento de los síntomas de la depresión. Tras alcanzar una respuesta satisfactoria, la continuación del tratamiento con BESITRAN® (Sertralina) es eficaz para prevenir las recaídas del episodio inicial de depresión o la recurrencia de nuevos episodios depresivos.

BESITRAN® (Sertralina) está también indicado en el tratamiento de los Trastornos Obsesivo Compulsivos (TOC).

BESITRAN® (Sertralina) está también indicado para el tratamiento de los Trastornos de Pánico, con o sin agorafobia.

BESITRAN® (Sertralina) debe administrarse por vía oral en una sola dosis diaria, en la mañana o la noche, con o sin alimento El comprimido de BESITRAN® (Sertralina) debe tragarse sin masticar, con ayuda de un poco de líquido.

Para los Trastornos Obsesivo Compulsivos (TOC) y los Trastornos de Pánico, la dosis mínima efectiva recomendada es de 50mg/día. Sin embargo, el tratamiento para los Trastornos de Pánico debe comenzar con 25mg/día, incrementándose hasta 50mg/día después de una semana. Se ha demostrado que este régimen de dosis reduce la frecuencia de los efectos colaterales tempranos emergentes con el tratamiento característicos de los Trastornos de Pánico.

La dosis diara para todas las indicaciones puede incrementarse de 50 en 50 mg a lo largo de un período de semanas. La dosis máxima recomendada de Sertralina es de 200mg/día.

La aparición del efecto terapéutico puede observarse en 7 días., aunque normalmente se necesitan de dos a cuatro semanas (e incluso un período mayor en el caso de TOC), para obtener una actividad terapéutica completa.

Durante los períodos prolongados de tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse al nivel mínimo eficaz, con ajustes posteriores dependiendo de la respuesta terapéutica.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de BESITRAN® (Sertralina) en niños. En ensayos clínicos realizados con 61 pacientes de 6 a 17 años con depresión o TOC, Sertralina, administrada durante 6 semanas, presentó un perfil farmacocinético similar (Cmax, AUC 0-24 y T 1/2) al encontrado en adultos^.

BESITRAN® (Sertralina) puede utilizarse en ancianos con el mismo rango de dosis empleado en pacientes jóvenes.

BESITRAN® (Sertralina) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al mismo.

Está contraindicado el uso concomitante en pacientes que toman IMAOs (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs). Se han comunicado casos de reacciones graves, algunas veces fatal, en pacientes que tomaron Sertralina asociada con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs), incluyendo el IMAO selectivo, selegilina, y el IMAO selectivo y reversible, moclobemida. Algunos casos presentaron cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno. Casos similares, a veces fatales, se han comunicado durante el tratamiento con otros antidepresivos asociados con un IMAO, y en pacientes que recientemente habían interrumpido el tratamiento antidepresivo o antiobsesivo y habían comenzado el tratamiento con un IMAO. Los síntomas de una interacción entre un ISRS y un IMAO incluyen: hipertermia, rigidez, mioclonia, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios del estado mental que incluyen confusión, irritabilidad, y agitación extrema que progresan a delirio y coma. Por consiguiente, no debe administrarse Sertralina en asociación con un IMAO, y deben transcurrir 14 días entre la interrupción del tratamiento con los IMAO y el inicio del tratamiento con BESITRAN® (Sertralina). A su vez, no deben administrarse inhibidores de la MAO antes de que hayan transcurrido 2 semanas, una vez suspendido el tratamiento con Sertralina.

Otros fármacos serotoninérgicos. La coadministración de Sertralina con otros fármacos que realzan la neurotransmisión serotoninérgica, tales como triptófano o fenfluramina, debe realizarse con precaución y evitarse cuando sea posible debido a la potencial interacción farmacodinámica.

Cambio desde otros Fármacos Antidepresivos o Antiobsesivos. Es limitada la experiencia clínica controlada en relación al tiempo óptimo de cambio desde otros antidepresivos o antiobsesivos a Sertralina. En esta situación, debe realizarse un juicio clínico cuidadoso y prudente, particularmente cuando el cambio se realice desde fármacos de acción prolongada, tales como la fluoxetina. La duración del período de lavado que debe existir antes del cambio desde un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) a otro no ha sido establecida.

Activación de Manía/Hipomanía. Durante los estudios previos a su comercialización se han comunicado casos de manía o hipomanía en aproximadamente el 0,4% de los pacientes tratados con Sertralina. También se ha comunicado activación de manía/hipomanía en un pequeño porcentaje de pacientes con trastorno afectivo severo tratados con otros antidepresivos y antiobsesivos comercializados.

Epilepsia. La aparición de convulsiones es un riesgo con algunas clases de fármacos usados para tratar la depresión, los TOC y los Trastornos de Pánico. Las convulsiones se observaron en tres pacientes entre aproximadamente 4000 (alrededor del 0,08%) tratados con Sertralina en el programa de desarrollo para la depresión. Cuatro pacientes de unos 1800 expuestos durante el programa de desarrollo de los TOC (aproximadamente el 0,2%) experimentaron convulsiones. En todos los casos, la relación con el tratamiento de Sertralina fue incierta. Puesto que Sertralina no ha sido evaluada en pacientes con un trastorno convulsivo, debe evitarse su administración en pacientes con epilepsia inestable, y los pacientes con epilepsia controlada deben ser cuidadosamente supervisados.

El fármaco debe interrumpirse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Suicidio. Puesto que la posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la enfermedad depresiva grave y puede persistir hasta que aparece una remisión significativa, los pacientes deben ser controlados estrechamente al principio del tratamiento.

Enfermedad Cardíaca. Sertralina no produce cambios clínicamente significativos de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca ni del ECG. No obstante, es necesario tomar las precauciones habituales en los pacientes con cardiopatías.

Uso en Insuficiencia Hepática. Sertralina se metaboliza ampliamente en el hígado. Un estudio farmacocinético de dosis múltiple en sujetos con cirrosis estable leve demostró una prolongación de la semivida de eliminación y AUC y Cmax aproximadamente tres veces mayores en comparación con sujetos normales. No hubo diferencias significativas en la unión a proteínas plasmáticas observada entre los dos grupos. El uso de Sertralina en pacientes con enfermedad hepática debe realizarse con precaución. Si Sertralina se administra a pacientes con insuficiencia hepática, debe considerarse una reducción de la dosis o de la frecuencia de administración.

Uso en Insuficiencia Renal. Puesto que Sertralina se metaboliza ampliamente, la excreción de fármaco sin modificar en orina es una vía de eliminación poco importante. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min), o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), los parámetros farmacocinéticos de las dosis múltiples (AUC0-24 o Cmax) no se diferenciaron de forma significativa respecto a los basales. Las semividas fueron similares y no hubo diferencias en la unión a proteínas plasmáticas en todos los grupos estudiados. Este estudio indica que, como se esperaba de la baja excreción renal de Sertralina, no hay razones farmacocinéticas para ajustar las dosis de Sertralina al grado de insuficiencia renal.

Uso en Ancianos. Más de 700 pacientes ancianos (>65 años) han participado en estudios clínicos que demostraron la eficacia de Sertralina en esta población de pacientes. El perfil y la incidencia de reacciones adversas en el anciano fueron similares al de los pacientes jóvenes.

Alimentos. Los alimentos no modifican significativamente la biodisponibilidad de Sertralina administrada en comprimidos. Por lo tanto, BESITRAN® (Sertralina) comprimidos, se puede administrar con o sin alimentos.

Inhibidores de la Monoamino Oxidasa. (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Fármacos Serotoninérgicos (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Fármacos depresores del SNC y Alcohol. La administración de 200 mg diarios de Sertralina, no potenció los efectos del alcohol, carbamazepina, haloperidol o fenitoinasobre las funciones cognitiva y psicomotora en sujetos sanos. Sin embargo, no se recomienda el uso concomitante de BESITRAN® (Sertralina) y alcohol.

Fármacos unidos a las proteínas. Puesto que Sertralina se une a las proteínas plasmáticas, debe tenerse en cuenta el potencial de Sertralina para interaccionar con otros fármacos unidos a las proteínas plasmáticas. Sin embargo, en tres estudios de interacción formales con diazepam, tolbutamida, y warfarina, respectivamente, Sertralina no mostró tener efectos significativos sobre la unión del sustrato a las proteínas (pero ver también Hipoglucemiantes y Otras Interacciones)

Hipoglucemiantes. La coadministración de Sertralina con tolbutamida dió lugar a pequeños cambios estadísticamente significativos de algunos parámetros farmacocinéticos, desconociéndose el significado clínico de este hecho. Estudios en animales han demostrado una interacción potencial con insulina, desconociéndose el significado clínico de este hecho hasta el momento. No se ha observado interacción con glibenclamida.

Otras interacciones Se han realizado estudios oficiales de interacción con Sertralina. La coadministración de Sertralina con diazepam dió lugar a pequeños cambios, estadísticamente significativos, de algunos parámetros farmacocinéticos. La administración conjunta con cimetidina provocó una disminución sustancial del aclaramiento de Sertralina. Se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Sertralina no tiene efecto sobre la acción beta-bloqueante del atenolol. No se ha observado interacción con digoxina.

Warfarina La coadministración de 200mg de Sertralina al día con warfarina desencadenó un pequeño incremento, aunque estadísticamente significativo, del tiempo de protrombina, desconociéndose el significado clínico de este efecto. Por consiguiente, debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento con Sertralina. (Ver Apartado 4.8 Efectos Secundarios)

Fármacos metabolizados por el Citocromo P450 (CYP) 2D6. Existen diferencias entre los antidepresivos en el grado de inhibición clínicamente importante de aquellos fármacos metabolizados por el isoenzima CYP 2D6. En estudios de interacción formales, la dosificación crónica con 50 mg al día de Sertralina mostró una elevación mínima (media 30-40%) de los niveles plasmáticos de la desipramina en el estado estable (un marcador de la actividad enzimática del isoenzima CYP 2D6).

Fármacos metabolizados por otros enzimas CYP. Estudios de interacción in vivo han demostrado que la administración crónica de 200mg al día de Sertralina no inhibe la 6-b -hidroxilación del cortisol endógeno ni el metabolismo de carbamazepina ni el de terfenadina mediados por el CYP 3A3/4. La ausencia de evidencia de efectos clínicamente significativos de la administración crónica de 200 mg al día de Sertralina en las concentraciones plasmáticas de tolbutamida, fenitoina y warfarina, sugiere que Sertralina no es un inhibidor clínicamente relevante del CYP 2C9. La ausencia de evidencia de efectos clínicamente significativos de la administración crónica de 200 mg al día de Sertralina sobre las concentraciones plasmáticas de diazepam sugiere que Sertralina no es un inhibidor clínicamente relevante de CYP 2C19. Estudios in vitro indican que Sertralina tiene un potencial pequeño o ninguno para inhibir CYP 1A2.

Inducción de las enzimas microsomales. En base a los estudios realizados sobre la disminución de la semivida de la antipirina administrada concomitantemente con Sertralina, se puede concluir que Sertralina no presenta un efecto inductor clínicamente significativo sobre las enzimas hepáticas.

Litio. En estudios controlados con placebo en voluntarios sanos, la administración combinada de litio y Sertralina no alteró la farmacocinética del litio, pero dio como resultado un incremento de los temblores en relación al placebo, indicando una posible interacción farmacodinámica. Como con otros ISRS, se recomienda precaución cuando se co-administre Sertralina con otras medicaciones, tales como litio, que pueden actuar via mecanismos sertoninérgicos. ( Ver Apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Tratamiento electroconvulsivante (TEC). No existen estudios clínicos que establezcan los riesgos o beneficios del uso combinado de TEC y Sertralina.

Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 10 y 20 veces la dosis máxima diaria en humanos (mg/kg), respectivamente. No se encontraron evidencias de teratogenicidad a ningún nivel de dosis. Sin embargo, al nivel de dosis correspondiente a aproximadamente 2,5 a 10 veces la dosis diaria máxima en humanos (mg/kg), Sertralina se asoció con un retraso de la osificación del feto, probablemente secundario a los efectos ocasionados en las madres.

Se produjo una disminución de la supervivencia neonatal tras la administración de Sertralina a la madre, a dosis de aproximadamente 5 veces la dosis máxima en humanos (mg/kg). Se han descrito efectos similares sobre la supervivencia neonatal con otros fármacos antidepresivos. El significado clínico de estos efectos es desconocido.

No se dispone de estudios en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, sólo debe utilizarse BESITRAN® (Sertralina) durante el embarazo, cuando los beneficios superen los posibles riesgos. Las mujeres que potencialmente puedan quedar embarazadas, deben emplear un método anticonceptivo si están recibiendo BESITRAN® (Sertralina).

Hay pocos datos disponibles relativos a las concentraciones de Sertralina en la leche materna. Estudios aislados en un número muy pequeño de mujeres durante la lactancia y en sus hijos demostraron la presencia de cantidades despreciables o indetectables de Sertralina en el suero del niño, aunque la Sertralina detectada en la leche materna estaba más concentrada que en el suero de la madre. No se recomienda su uso en mujeres durante la lactancia a menos que, a juicio del médico, el beneficio supere al riesgo.

Los estudios de farmacología clínica han demostrado que BESITRAN® (Sertralina) no ejerce efectos sobre la función psicomotora. Sin embargo, como los fármacos usados para el tratamiento de la depresión, TOC o el pánico pueden alterar la capacidad física o mental requerida para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el uso de maquinaria, el paciente debe ser advertido al respecto.

En los estudios realizados con dosis múltiples, los efectos secundarios que aparecieron con una frecuencia significativamente mayor que con placebo fueron: náuseas, diarrea/heces blandas, anorexia, dispepsia, temblor, vértigos, insomnio, somnolencia, incremento de la sudoración, sequedad de boca y disfunción sexual masculina (principalmente eyaculación retardada).

Informes voluntarios de acontecimientos adversos temporalmente asociados con Sertralina que se han recibido desde su introducción en el mercado y que pueden no tener una relación causal con el fármaco incluyen los siguientes: vómitos, dolor abdominal, trastornos del movimiento (tales como síntomas extrapiramidales y anomalías de la marcha), convulsiones, irregularidades de la menstruación, hiperprolactinemia, galactorrea, eritema (incluyendo informes poco frecuentes de eritema multiforme) y, rara vez, pancreatitis y acontecimientos hepáticos graves (incluyendo hepatitis, ictericia e insuficiencia hepática). Se han comunicado con poca frecuencia casos de reacciones por retirada. Como con otros antidepresivos, los siguientes acontecimientos adversos se han comunciado con poca frecuencia y no pueden distinguirse de los antecedentes naturales de la enfermedad subyacente: parestesia, hipoestesia, síntomas depresivos, alucinaciones, reacciones agresivas, agitación, ansiedad, y psicosis.

Con muy poca frecuencia (0,8%) se han comunicado elevaciones asintomáticas de las transaminasas séricas (SGOT y SGPT), asociadas a la administración de Sertralina. Las alteraciones aparecieron normalmente en las primeras nueve semanas del tratamiento y desaparecieron rápidamente tras la interrupción del mismo.

Excepcionalmente se han comunicado casos de hiponatremia que fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con Sertralina. Algunos casos se debieron posiblemente al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. La mayoría de los casos se observaron en pacientes ancianos, y en pacientes que estaban recibiendo diuréticos u otras medicaciones.

Se han comunicado casos excepcionales de alteración de la función plaquetaria y/o resultados clínicos de laboratorio anormales en pacientes que tomaban Sertralina. Si bien ha habido informes de hemorragias o púrpuras anormales en varios pacientes que tomaban Sertralina, no está claro que Sertralina tuviera un papel causal.

El perfil de efectos secundarios comúnmente observado en los estudios doble ciego y bien controlados en pacientes con TOC, fue similar al observado en los ensayos clínicos en pacientes con depresión.

En base a las evidencias disponibles, BESITRAN® (Sertralina) tiene un amplio margen de seguridad en el caso de sobredosificación. No se han comunicado secuelas graves después de una sobredosis única de Sertralina de hasta 8 g. Aunque no se han comunicado muertes cuando Sertralina fue administrada sola, sí se han comunicado fallecimientos en casos en que se tomaron sobredosis de Sertralina en asociación con otros fármacos y/o alcohol. Por consiguiente, todos los casos de sobredosis deben ser tratados de forma agresiva.

No existe tratamiento específico y tampoco antídotos específicos para Sertralina. Se debe establecer y mantener la vía aérea, asegurar una oxigenación adecuada y ventilación. El carbón activado, que puede utilizarse con Sorbitol, puede ser tanto o más eficaz que la emesis o lavado gástrico, y debe considerarse como tratamiento de la sobredosis. Se recomienda la monitorización cardíaca y de los signos vitales junto con medidas generales de soporte y sintomáticas. Debido al gran volumen de distribución de Sertralina, es improbable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la plasmaferesis sean beneficiosas.

Sertralina es un inhibidor específico de la recaptación neuronal in vitro de 5-HT que potencia los efectos de la misma en animales. Sólo ejerce un efecto muy leve sobre la recaptación neuronal de noradrenalina y dopamina. A dosis clínicas, Sertralina bloquea la captación de serotonina por las plaquetas humanas. Carece de actividad estimulante, sedante, anticolinérgica o cardiotóxica en animales. En estudios controlados en voluntarios sanos, Sertralina no produjo sedación y no interfirió con la función psicomotora. De acuerdo con esta acción inhibidora selectiva de la recaptación de 5-HT, Sertralina no potencia la actividad catecolaminérgica. Sertralina no presenta afinidad por los receptores muscarínicos (colinérgicos), serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, gabaérgicos o benzodiazepínicos. La administración crónica de Sertralina en animales se asoció con una disminución de la sensibilidad de los receptores noradrenérgicos y cerebrales similar a la observada con otros antidepresivos y antiobsesivos clínicamente eficaces.

A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, no se ha observado aumento de peso con el tratamiento para la depresión o para los TOC. Por el contrario, algunos pacientes tratados con Sertralina pueden experimentar reducción del peso corporal.

En el tratamiento de los Trastornos de Pánico, tres de los cuatro ensayos clínicos realizados y controlados con placebo confirmaron que el tratamiento con BESITRAN (Sertralina) durante 10 a 12 semanas redujo significativamente el número de crisis de pánico por semana. Al final del periodo de tratamiento, el porcentaje de pacientes con ausencia completa de crisis de pánico fue del 53% en el grupo tratado con BESITRAN (Sertralina) (p<0.01 frente a placebo)

En estudios en humanos y en animales, Sertralina no ha demostrado potencial de abuso. En un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo del riesgo de abuso comparativo de Sertralina, alprazolam y d-anfetamina en 20 varones voluntarios sanos, Sertralina no produjo efectos subjetivos positivos de potencial de abuso. Por contraste, los sujetos calificaron a alprazolam y a d-anfetamina de forma significativamente mayor que al placebo en las medidas de adicción al fármaco, euforia y potencial de uso exagerado. Sertralina no produjo ni la estimulación y ansiedad asociada con d-anfetamina ni la sedación y disfunción psicomotora asociada con alprazolam. Sertralina no funciona como un potenciador positivo en monos rhesus entrenados para administrarse cocaina, ni sustituye como estímulo discriminativo a d-anfetamina o pentobarbital en los monos rhesus.

Los parámetros farmacocinéticos de Sertralina son proporcionales a las dosis en el rango de dosis de 50 a 200 mg. En humanos, tras una dosis oral única diaria entre 50 y 200 mg administrada durante 14 días, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de Sertralina se alcanzan entre las 4,5 y 8,4 horas, tras su administración. El perfil farmacocinético en adolescentes o ancianos de 65 años o mayores no es significativamente diferente del de los adultos entre 18 y 65 años. El promedio de la semivida de eliminación de Sertralina en plasma es de aproximadamente 26 horas. De acuerdo con ésta, existe una acumulación de aproximadamente dos veces hasta la obtención de las concentraciones del estado estable, que se alcanzan después de una semana con dosis únicas diarias. Cerca del 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas. Estudios en animales indican que Sertralina tiene un gran volumen aparente de distribución.

Sertralina sufre un extenso metabolismo de primer paso. El principal metabolito en plasma, N-desmetil-sertralina, es mucho menos activo que la Sertralina (aproximadamente 8 veces) in vitro y es virtualmente inactivo en las pruebas farmacológicas in vivo. La semivida de la N-desmetilsertralina varia entre 62 y 104 horas. Tanto Sertralina como N-desmetil sertralina se metabolizan ampliamente en el hombre, y los metabolitos resultantes se excretan en heces y orina en igual cantidad. Sólo una pequeña cantidad (<0,2%) de Sertralina sin modificar se excreta en la orina.

Los alimentos no modifican significativamente la biodisponibilidad de los comprimidos de Sertralina.

Los estudios de toxicología en diversas especies animales han demostrado que Sertralina se tolera bien. También se ha demostrado que está desprovista de efectos mutagénicos.

Amplios estudios realizados para la evaluación de la seguridad a largo plazo en animales, demuestran que Sertralina generalmente es bien tolerada a dosis apreciablemente superiores a la dosis clínicamente eficaz.

La DL₅₀ oral en ratones es alrededor de 100 veces la dosis máxima humana de 4 mg/kg, mientras que la DL₅₀ oral en ratas es de 300 a 400 veces dicha dosis máxima humana.

En los estudios realizados en animales, el nivel de dosis sin ningún efecto tóxico fue de 10 mg/kg, dosis varias veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos.

Fosfato cálcico dibásico, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, almidón glicolato sódico, estearato magnésico, hidroxipropil metil celulosa, polietilen glicol, polisorbatos, dióxido de titanio (E171).