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COMBIVIR TABLETAS
PID Nº 02 (17-05-00)

COMPOSICION:

Las tabletas de Combivir contienen 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

INDICACIONES:

"Tratamiento de las infecciones producidas por VIH con o sin SIDA".

POSOLOGIA Y MODO DE USO:

* La dosis recomendada de Combivir es una tableta dos veces al día. Combivir puede administrarse con o sin comida.
* El tratamiento con Combivir deber ser iniciado y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección con el VIH.
* Si estuviera clínicamente indicado reducir la dosis de Combivir, o si hubiera que reducir o abandonar uno de los componentes de Combivir (lamivudina o zidovudina), pueden obtenerse preparados aparte de lamivudina (Epivir) y zidovudina (Retrovir) en forma de tabletas/cápsulas y solución oral.

Compromiso renal:

* Es necesario ajustar la dosis de lamivudina en pacientes con compromiso renal, con una depuración de creatinina 50 ml/min. Por lo tanto, se recomienda usar los preparados de lamivudina y zidovudina por separado en pacientes con una función renal disminuida.

Compromiso hepático:

* Quizás sea necesario ajustar las dosis de zidovudina en pacientes con daño hepático. Por lo tanto, se recomienda usar los preparados de lamivudina y zidovudina por separado en pacientes con una daño hepático severo.

Ajustes posológicos en pacientes con reacciones adversas hematológicas:

* Puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si la hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl o 5,59 mmol/l o si la cuenta de neutrófilos desciende por debajo de 1.0 x 109/l. Como no es posible ajustar la posología de Combivir, deberán utilizarse los preparados de zidovudina y lamivudina por separado.


Posología en el senescente:

* No hay datos específicos, no obstante se aconseja un cuidado especial con este grupo de pacientes debido a los cambios relacionados con la edad tales como la disminución de la función renal y los cambios de los parámetros hematológicos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

* Se recomienda administrar los preparados de lamivudina y de zidovudina por separado cuando sea necesario ajustar la dosis de cualquiera de ellos. En tales casos, el médico deberá consultar los datos sobre la prescripción de cada uno de estos fármacos.
* Los pacientes deben ser informados , acerca del uso concomitante de auto-medicación.
* Debe informarse a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos antirretrovíricos actuales, incluyendo Combivir, impidan el peligro de transmitir el VIH a otras personas, a través de contacto sexual o de contaminación de la sangre. Por lo tanto deberán continuarse adoptando las precauciones oportunas.
* Los pacientes tratados con Combivir o cualquier otro tratamiento antirretrovírico, pueden continuar contrayendo infecciones oportunistas o sufriendo otras complicaciones de la infección con el VIH. Por lo tanto deben ser estrechamente vigilados por médicos con experiencia en el tratamiento de las enfermedades asociadas con el VIH.
* Hematológicos: Puede esperarse que aparezcan anemia, neutropenia o leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) en pacientes recibiendo zidovudina. Estos efectos ocurren más frecuentemente a dosis altas de zidovudina (1.200-1.500 mg/día), en paciente con enfermedad avanzada o en aquellos paciente con una pobre reserva medular previo al tratamiento. Los parámetros hematológicos deberán ser cuidadosamente monitoreados. Estos efectos hematológicos no suelen observarse antes de cuatro a seis semanas de tratamiento. En el caso de los pacientes con una enfermedad del VIH sintomática avanzada, suele recomendarse realizar análisis de sangre por lo menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento, y por lo menos una vez al mes de allí en adelante. En pacientes en los primeros estadios de la enfermedad del VIH, las reacciones hematológicas adversas son poco frecuentes. Dependiendo del estado global del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo, cada uno a tres meses.
Adicionalmente, se deberá hacer un ajuste en la dosificación de zidovudina, si el paciente presenta anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Combivir, o en pacientes con compromiso previo de la medula ósea como por ejemplo hemoglobina menor de 9g/dl (5,59 mmol/l) o un contaje de neutrófilos menor a 1.0 x 109/l. Como no es posible ajustar la posología de Combivir, deberán utilizarse los preparados de zidovudina y lamivudina por separado.
* Niños: Combivir no esta indicado en niños menores de 12 años.
* Pancreatitis: rara vez se han presentado casos de pancreatitis en pacientes tratados con zidovudina y lamivudina. Sin embargo, no esta claro si estos casos de pancreatitis se debieron al tratamiento o a la infección por el VIH. Se debe sospechar de pancreatitis si el paciente presenta dolor abdominal, nauseas, vómitos, o alteraciones de los marcadores bioquímicos. Suspenda el tratamiento con Combivir hasta que se descarte el diagnóstico de pancreatitis.
* Acidosis láctica/ hepatomegalia severa con esteatosis: Acidosis láctica y severa hepatomegalia con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportadas, en pacientes recibiendo tratamiento antirretroviral con análogos nucleósidos solos o en combinación, incluyendo lamivudina y zidovudina en el tratamiento del VIH/SIDA. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se administre Combivir en pacientes con factores de riego conocido para enfermedad hepática. Deberá suspenderse el tratamiento con Combivir en presencia de hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad.
* Pacientes coinfectados con el virus de la Hepatitis B: Estudios clínicos con lamivudina, han demostrado que algunos pacientes con hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B, han presentado evidencia de recurrencia clínica y de laboratorio después de la descontinuación de la lamivudina, lo cual puede tener consecuencias severas en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si Combivir tiene que ser descontinuado en pacientes con coinfección VIH/VHB, se deberá hacer un monitoreo periódico de las pruebas de funcionalismo hepático y de los marcadores de replicación viral del VHB.

Embarazo y lactancia:

* No se recomienda administrar Combivir durante los 3 primeros meses del embarazo, a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto.
* Ya que lamivudina, zidovudina y el VIH pasan a la leche materna, no se recomienda que las mujeres que tomen Combivir amamanten a sus hijos.

Basados en los hallazgos en estudios en animales de la carcinogenicidad y mutagenicidad para la zidovudina, no puede excluirse un riesgo carcinogénico para el ser humano. La relevancia de estos hallazgos en niños infectados o no infectados expuestos a zidovudina es desconocida. Sin embargo, las mujeres embarazadas que estén considerando el uso de Combivir durante la gestación deberán ser informadas de estos hallazgos.
Ni la zidovudina ni la lamivudina han demostrado causar menoscabo de la fertilidad en los estudios en ratas macho y hembra. No hay datos sobre su efecto sobre la fertilidad de la mujer. En el varón, la zidovudina no demostró afectar la cuenta, morfología o motilidad de los espermatozoos.

CONTRAINDICACIONES:

* Hipersensibilidad a cualquiera de los constituyentes.
* Pacientes con cuentas de neutrófilos anormalmente bajas (<0,75 x 109/l) o niveles anormalmente bajos de hemoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

REACCIONES ADVERSAS:

Se han comunicado eventos adversos durante el tratamiento de la enfermedad del VIH con lamivudina y zidovudina, por separado o en asociación. En muchos casos no está claro si estuvieron relacionados con la lamivudina, zidovudina o la amplia gama de fármacos utilizados para tratar la enfermedad del VIH, o si fueron consecuencia de la enfermedad subyacente.

Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, pueden esperarse el tipo y seriedad de las reacciones adversas relacionadas con cada uno de estos compuestos. No existe evidencia de una toxicidad añadida cuando se administran concurrentemente.

Lamivudina:

*Gastrointestinales: nauseas, vómitos, dolor abdominal superior y diarrea.
*Hematológicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia
*Hígado/ Páncreas: aumento transitorio de las transaminasas (AST, ALT), aumento de la amilasa sérica. Pancreatitis, aunque la relación causal es incierta.
*Musculoesquelético: artralgias, desordenes musculares incluyendo rara vez rabdomiolisis.
*Neurológicos: cefalea, parestesias. Neuropatía periférica aunque su relación causal es incierta.
*Piel: urticaria, alopecia.
*Otros: fatiga, malestar y fiebre.

Zidovudina:

* Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, pigmentación de la mucosa oral, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, diarrea y flatulencia.
* Hematológicos: Anemia (la cual puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos efectos ocurren más frecuentemente a dosis altas de zidovudina (1.200-1.500 mg/día), en pacientes con enfermedad avanzada o en aquellos paciente con una pobre reserva medular previo al tratamiento y particularmente en pacientes con un contaje de células CD4 menor de 100/mm3. La disminución de la dosis o la descontinuación de la terapia podría ser necesaria. La incidencia de neutropenia también estuvo incrementada en aquellos pacientes con contaje de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 bajos al iniciar el tratamiento con zidovudina.
* Trombocitopenia, pancitopenia e hipoplasia medular.
* Hígado/Páncreas: desordenes hepáticos tales como hepatomegalia severa con esteatosis, incremento de las enzimas hepáticas y bilirrubina, pancreatitis.
* Metabólicos/ endocrinos: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia.
* Musculoesquelético: Mialgias y miopatía.
* Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea, vértigo, insomnio, parestesias, somnolencia, perdida de la agudeza mental, convulsiones, ansiedad y depresión.
* Piel: Pigmentación de la piel y las uñas, rash, urticaria, prurito y sudoración.
* Otros: frecuencia micciones, alteración del gusto, fiebre, malestar, dolor generalizado, escalofrío, dolor torácico, gripe, ginecomastia y astenia.

INTERACCIONES:

* Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, las interacciones que se han identificado con estos dos agentes también pueden tener lugar con Combivir.

Lamivudina

Lamivudina es eliminada predominantemente por secreción activa como un catión orgánico. La interacción con otros productos medicinales administrados concomitantemente deberá ser considerada, particularmente si la vía de eliminación utilizada es la secreción activa renal a través del sistema de cationes orgánicos, ej. Trimetropim. Otras sustancias activas ( ej. ranitidina, cimetidina) son eliminadas solamente en parte por este mecanismo y no mostraron interactuar con la lamivudina.

*Los niveles plasmáticos (Cmax) de zidovudina se incrementan ligeramente (28%) cuando sé coadministra con lamivudina. La zidovudina no ejerce ningún efecto sobre la farmacocinética de la lamivudina.

*La administración de trimetoprim/sulfametoxasol 160mg/800mg causa un aumento en un 40% de los niveles plasmáticos de Lamivudina debido al trimetropim. No obstante, a menos que el paciente padezca de compromiso renal, no es necesario ajustar la dosis de la lamivudina. Lamivudina no tiene efectos en la farmacinética del trimetropin o del sulfametoxasol . El efecto de la co-administración de lamivudina con altas dosis de co-trimazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii y toxoplasmosis no ha sido estudiado.

Zidovudina

* Lamivudina: La coadministración de zidovudina y lamivudina produce un ascenso del 13% de la exposición a la zidovudina y un aumento del 28% de los niveles plasmáticos máximos. Esto no se considera importante para la seguridad del paciente y por lo tanto no es necesario ajustar la dosis.
* Fenitoína: Se ha comunicado que los niveles hemáticos de fenitoína son bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina, mientras que, en un paciente, se observó un nivel elevado. Estas observaciones indican que las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en los pacientes que reciben Combivir y fenitoína.
* Probenecid: datos limitados sugieren que el probenecid incrementa la vida media y el área bajo la curva de la zidovudina por disminución de la glucoronización .
* Ribavirina: la ribavirina antagoniza in vitro la actividad antirretroviral de la zidovudina, por lo tanto el uso concomitante de Combivir y ribavirina debe ser evitado.
* Rifampicina: Datos limitados, sugieren que la administración concomitante de rifampicina y zidovudina deben ser evitados.
* Stadovudina: Zidovudina quizás inhiba la fosforilación intracelular de zidovudina cuando los dos medicamentos son administrados conjuntamente. Por lo que no se recomienda el uso de stadovudina en combinación con Combivir.
* Otros fármacos, que tienen interacciones pero que no limitan el uso de zidovudina son: aspirina, codeína, metadona, morfina, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepám, lorazepám, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden cambiar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronización, o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Deberán pensarse cuidadosamente las posibilidades de interacción medicamentosa antes de utilizar tales fármacos, especialmente en tratamientos a largo plazo, en asociación con Combivir.
* El tratamiento concomitante, especialmente a corto plazo, con fármacos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (p. ej., pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. Consúltense los datos sobre la prescripción de Retrovir.
* Como algunos pacientes que reciben Combivir pueden continuar experimentando infecciones oportunistas, puede tener que considerarse la posibilidad de utilizar concomitantemente tratamiento antimicrobiano profiláctico. Tal profilaxis puede incluir cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir. Los pocos datos disponibles de pruebas clínicas no indican un riesgo mucho mayor de reacciones adversas a la zidovudina en presencia de tales fármacos.

SOBREDOSIS

* Existe experiencia limitada con sobredosis de Combivir. No se han identificado síntomas o signos específicos después de una sobredosis con zidovudina o lamivudina, excepto los ya descritos en la sección de reacciones adversas. No han ocurrido muertes, y todos los pacientes se han recuperado.
" Si ocurre una sobredosis el paciente deberá ser monitoreado e indicar tratamiento de soporte si es necesario. Ya que la lamivudina es dializable, pudiese utilizarse la hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. Hemodiálisis y diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de la zidovudina, pero incrementa la eliminación de su metabolito.


Revisado por: Dr. Alexis García
27-06-00

 

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