DIFLUCAN® Quinta revisión. Abril, 1997

FICHA TECNICA

(VIA ORAL)

DIFLUCAN® Cápsulas 50 mg - Fluconazol (D.C.I.)

DIFLUCAN® Cápsulas 100 mg - Fluconazol (D.C.I.)

DIFLUCAN® Cápsula 150 mg - Fluconazol (D.C.I.)

DIFLUCAN® Cápsulas 200 mg - Fluconazol (D.C.I.)

DIFLUCAN® Suspensión 50 - Fluconazol (D.C.I.)

DIFLUCAN® Suspensión 200 - Fluconazol (D.C.I.)

* Cada cápsula, en función de las presentaciones de DIFLUCAN® Cápsulas 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg, contiene:

Fluconazol ................................ 50 mg.

Fluconazol ................................ 100 mg.

Fluconazol ................................ 150 mg.

Fluconazol ................................ 200 mg.

* Cada 5 ml de suspensión reconstituida, en función de las presentaciones de DIFLUCAN® Suspensión 50 y DIFLUCAN® Suspensión 200, contiene:

Fluconazol ................................. 50 mg.

Sacarosa ................................. 2881 mg.

Fluconazol ................................. 200 mg.

Sacarosa ................................. 2731 mg.

DIFLUCAN® (Fluconazol) está disponible en forma de cápsulas de gelatina que contienen 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de Fluconazol y en forma de polvo para suspensión oral, que tras su reconstitución con agua, se obtiene 50 mg o 200 mg de Fluconazol por cada 5 ml, según se trate de DIFLUCAN® Suspensión 50 o DIFLUCAN® Suspensión 200, respectivamente.

También está disponible en forma de viales (50 ml o 100 ml) para infusión intravenosa, que contienen 2 mg/ml de Fluconazol.

DIFLUCAN® (Fluconazol), fármaco perteneciente a la nueva clase de antifúngicos triazólicos, es un inhibidor potente y específico de la síntesis fúngica de esteroles.

DIFLUCAN® (Fluconazol), tanto por vía oral como por vía intravenosa, ha demostrado ser activo en una amplia variedad de modelos animales de infección fúngica. Dicha actividad ha quedado demostrada en micosis oportunistas, tales como infecciones por Candida spp, entre las que se incluyen candidiasis sistémicas en animales inmunocomprometidos; infecciones por Cryptococcus neoformans, entre las que se incluyen infecciones intracraneales; infecciones por Microsporum spp, e infecciones por Trichophyton spp.

DIFLUCAN® (Fluconazol) también ha demostrado ser activo en modelos animales de micosis endémicas, entre las que se incluyen infecciones por Blastomyces dermatitidis; infecciones por Coccidioides immitis, incluyendo infección intracraneal; e infecciones por Histoplasma

capsulatum en animales normales e inmunocomprometidos.

4.1 Indicaciones Terapéuticas

DIFLUCAN® (Fluconazol) está indicado en el tratamiento de los siguientes procesos:

1. Candidiasis de las mucosas. Se incluyen las candidiasis orofaríngeas, esofágicas, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutáneas y candidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesis dentales). Se pueden tratar tanto huéspedes normales como pacientes inmunocomprometidos.

Prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.

2. Candidiasis sistémicas, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infecciones invasivas por Candida, entre las que se incluyen infecciones localizadas en el peritoneo, endocardio, aparato respiratorio, urinario y ojos.

Pueden tratarse también, pacientes con neoplasias, pacientes en unidades de cuidados intensivos, pacientes sometidos a tratamiento con citostáticos o con inmunosupresores o en cualquier otra situación predisponente a infecciones por Candida.

3. Criptococosis, incluyendo la meningitis criptococócica e infecciones en otras localizaciones (pulmonares, cutáneas, etc).

Pueden ser tratados tanto huéspedes normales, como pacientes con S.I.D.A., trasplantados de órganos o pacientes con otras causas de inmunodepresión. DIFLUCAN® (Fluconazol) puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de la criptococosis en pacientes con S.I.D.A.

4. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal, aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis por candida.

5. Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias que estén predispuestos a tales infecciones como consecuencia de la quimioterapia o radioterapia.

6. Dermatomicosis, entre las que se incluyen infecciones por Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea ungium (onicomicosis), e infecciones dérmicas por Candida.

7. Micosis endémicas profundas, incluyendo coccidiomicosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis e histoplasmosis, en pacientes inmunocompetentes.

4.2 Posología y Forma de administración

Se dispone de DIFLUCAN® (Fluconazol) en presentaciones orales e intravenosas. La vía de administración a utilizar, dependerá del estado clínico del paciente y se optará por una u otra vía según criterio médico. Al cambiar de una vía de administración a otra, no es necesario cambiar la dosis diaria.

La dosis diaria de DIFLUCAN® (Fluconazol) dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a un tratamiento de dosis única. El tratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosis del fármaco se deberá continuar hasta que los parámetros clínicos o los tests de laboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha desaparecido.

Un período de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA y meningitis criptococócica o candidiasis orofaríngea recurrente, habitualmente, requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recaída.

En el adulto

1. En el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, la dosis habitual es de 50 a 100 mg diarios durante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse durante períodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria. En la candidiasis oral atrófica crónica asociada al uso de prótesis dentales, la dosis habitual es de 50 mg de DIFLUCAN® (Fluconazol) una vez al día durante 14 días, junto con medidas antisépticas locales.

Para otras candidiasis mucosas (excepto la candidiasis vaginal, ver a continuación), como esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea, etc., la dosis habitualmente eficaz es de 50 mg al día, administrada durante 14 a 30 días.

Para la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, una vez que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse una única dosis semanal de 150 mg de fluconazol.

2. Para el tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otras infecciones invasivas por Candida, la dosis usual es de 400 mg el primer día seguidos de 200 mg diarios. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica del paciente.

3a. Para el tratamiento de la meningitis criptococócica y otras localizaciones de la infección por criptococos, la dosis usual es de 400 mg el primer día, seguida de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento de las infecciones criptococócicas dependerá de la respuesta clínica y micológica del paciente, pero habitualmente oscila entre 6-8 semanas como mínimo para la meningitis criptococócica.

3b. Para la prevención de las recidivas de la meningitis criptococócica en pacientes con S.I.D.A., una vez que hayan recibido un ciclo completo de tratamiento primario, DIFLUCAN® (Fluconazol) puede administrarse indefinidamente a una dosis diaria de 200 mg.

4. Para el tratamiento de la candidiasis vaginal se administrará una dosis única de 150 mg de DIFLUCAN® (Fluconazol) (utilizar preferentemente la presentación de envase monodosis de DIFLUCAN® Cápsula 150 mg).

Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente, puede utilizarse una única dosis mensual de 150 mg. La duración del tratamiento debe individualizarse, pero variará entre 4 y 12 meses. Algunas pacientes pueden requerir una administración más frecuente.

Para la balanitis por candida, debe administrarse una dosis única de 150 mg de fluconazol.

5. La dosis recomendada de DIFLUCAN® (Fluconazol) para la prevención de las candidiasis es de 50-400 mg una vez al día, basado en el riesgo del paciente para desarrollar la infección fúngica. Para el tratamiento profiláctico de la candidiasis orofaríngea, la dosis recomendada es de 50-100 mg diarios. Para el tratamiento profiláctico de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos, la dosis recomendada es de 50-200 mg diarios. Para pacientes con riesgo elevado de infección sistémica, por ejemplo, pacientes en los que se espera que presenten una neutropenia profunda o prolongada, la dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. La administración de DIFLUCAN® (Fluconazol) debe iniciarse varios días antes de la aparición de la neutropenia y continuarse durante los 7 días posteriores a la fecha en la que el recuento de neutrófilos supere el valor de 1000 células por mm³.

6. Para el tratamiento de las dermatomicosis, entre las que se incluyen las infecciones por Tinea pedis, corporis, cruris e infecciones por Candida, la dosis recomendada es una dosis diaria de 50 mg o una dosis de 150 mg a la semana. La duración del tratamiento es, normalmente, de 2 a 4 semanas, aunque las infecciones por Tinea pedis pueden requerir tratamiento durante un período máximo de 6 semanas. Para el tratamiento de las infecciones por Tinea versicolor, la dosis recomendada es una dosis diaria de 50 mg durante 2 a 4 semanas.

Para Tinea ungium, la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento debe continuarse hasta que se sustituya la uña infectada (crezca una uña sana). El crecimiento de una nueva uña en las manos o en los pies, habitualmente requiere entre 3 y 6 meses y entre 6 y 12 meses, respectivamente. Sin embargo, las tasas de crecimiento pueden variar enormemente entre los individuos y en función de la edad. Tras un tratamiento con éxito a largo plazo de infecciones crónicas, las uñas pueden ocasionalmente quedar desfiguradas.

7. Para las micosis endémicas profundas, pueden requerirse dosis diarias de 200 a 400 mg durante y hasta 2 años. La duración del tratamiento debe individualizarse, pero varía entre 11 y 24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para la paracoccidiomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para la histoplasmosis.

En niños

DIFLUCAN® (Fluconazol) posee un amplio índice terapéutico y no presenta problemas de seguridad en niños a las dosis propuestas a continuación; en este tipo de población debe utilizarse únicamente en los casos debidamente justificados.

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de adultos. DIFLUCAN® (Fluconazol) se administrará en una dosis única diaria.

La dosis recomendada de DIFLUCAN® (Fluconazol) para las candidiasis mucosas es de 3 mg/Kg/día. Puede utilizarse una dosis de choque de 6 mg/Kg el primer día, para obtener más rápidamente los niveles plasmáticos de estado estacionario.

Para el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosis recomendada es de 6-12 mg/Kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos con riesgo debido a neutropenia tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/Kg/día dependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida (ver dosificación de adultos).

Para niños con función renal comprometida, la dosis deberá reducirse de acuerdo con las recomendaciones efectuadas en tal sentido para los adultos y en relación con el grado de afectación renal.

En niños menores de 4 semanas

Los neonatos excretan DIFLUCAN® (Fluconazol) lentamente. En las primeras dos semanas de vida deben utilizarse las mismas dosis en mg/Kg que en niños mayores, pero administradas cada 72 horas. En niños de 2-4 semanas de edad la dosis debe administrarse cada 48 horas.

En el anciano

Cuando no haya signos de afectación renal, se deben administrar las dosis normales.

En los pacientes con afectación renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min la dosificación se ajustará como se indica a continuación.

En pacientes con afectación renal

DIFLUCAN® (Fluconazol) se excreta predominantemente por orina, como fármaco inalterado. En caso de administrar una sola dosis de DIFLUCAN® (Fluconazol) no es necesario ajustarla.

En pacientes con alteración de la función renal a los que se administrarán dosis múltiples de fluconazol, debe administrarse una dosis inicial de 50 a 400 mg. Tras esta dosis, la dosificación diaria (dependiendo de la indicación) debe basarse en la tabla siguiente:

Aclaramiento Porcentaje de dosis

de la creatinina recomendado

(ml/min)

más de 50 100 %

11-50 50 %

Pacientes sometidos Una dosis después de

regularmente a cada sesión de diálisis

sesiones de diálisis

renal.

4.3 Contraindicaciones

DIFLUCAN® (Fluconazol) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a otros compuestos azólicos relacionados.

4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo

En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo muerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relación con la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La hepatotoxicidad de fluconazol ha sido normalmente reversible tras la interrupción del tratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol, deben ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. La administración de fluconazol deberá interrumpirse si aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, valorando la relación beneficio/riesgo.

Con escasa frecuencia, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con S.I.D.A están más predispuestos a presentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos.

Si un paciente tratado con DIFLUCAN® (Fluconazol) por infección fúngica superficial presenta exantema, que se considera atribuible a Fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantemas, deberán ser controlados y el tratamiento con DIFLUCAN® (Fluconazol) deberá ser interrumpido si se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

En casos raros, y al igual que con otros azoles, se ha descrito anafilaxia.

Las presentaciones de DIFLUCAN® (Fluconazol) Cápsulas 50 mg, Cápsulas 100 mg, Cápsula 150 mg y Cápsulas 200 mg contienen lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es, probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de que aparecieran diarreas, téngalo en cuenta.

Las especialidades de DIFLUCAN® (Fluconazol) Suspensión 50 y Suspensión 200 contienen 2881 mg/5 ml y 2731 mg/5 ml de sacarosa como excipiente, respectivamente, lo cual deberá ser tenido en cuenta por los enfermos diabéticos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes: En un estudio de interacción, Fluconazol prolongó el tiempo de protrombina, después de la administración de warfarina, en sujetos sanos. Aunque la magnitud del cambio fue pequeña (12%), se recomienda un cuidadoso control del tiempo de protrombina en pacientes que estén recibiendo anticoagulantes del tipo cumarínicos.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que Fluconazol prolonga la semivida sérica de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), administradas de forma concomitante, en voluntarios sanos. Fluconazol y las sulfonilureas pueden ser administrados conjuntamente a pacientes diabéticos, pero debe considerarse la posibilidad de que pueda producirse un episodio hipoglucémico.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la co-administración de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendo Fluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de Fluconazol hasta un 40%. Un efecto de este tipo, no necesitará un cambio en el régimen de dosificación de Fluconazol, en pacientes que estén recibiendo simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptor deberá tenerlo en cuenta.

Fenitoína: La administración concomitante de Fluconazol y fenitoína puede incrementar los niveles de fenitoína hasta un grado clínicamente significativo. Si es necesario administrar concomitantemente ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberán ser monitorizados y ajustar la dosis de fenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Anticonceptivos orales: Se han desarrollado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales y Fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron 50 mg de Fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sin embargo, utilizando 200 mg diarios de Fluconazol, las áreas bajo la curva (AUCs) del etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, la utilización de múltiples dosis de Fluconazol a las dosis anteriormente citadas, es poco probable que afecte la eficacia de los contraceptivos orales combinados.

Rifampicina: La administración simultánea de Fluconazol y rifampicina provocó una disminución en un 25% del área bajo la curva (AUC) y un 20% de acortamiento de la semivida de Fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de manera concomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de Fluconazol.

Ciclosporina: En un estudio farmacocinético realizado en pacientes trasplantados renales, se comprobó que una dosis de 200 mg diarios de Fluconazol incrementó ligeramente las concentraciones de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio de dosis múltiples, utilizando 100 mg diarios de Fluconazol, no se afectaron los niveles de ciclosporina en pacientes trasplantados de médula ósea. Por ello, se recomienda la monitorización de la concentración plasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo Fluconazol.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg diarios de Fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la cifra media de aclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendo altas dosis de teofilina, o sean pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad por teofilina, deberán ser observados mientras estén recibiendo Fluconazol, por si aparecen signos de toxicidad por teofilina, en cuyo caso, se deberá modificar apropiadamente el tratamiento.

Terfenadina: Dada la aparición de disrritmias graves en pacientes que estaban recibiendo otros antifúngicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina, se han realizado estudios de interacción, los cuales han demostrado que no existe interacción farmacológica clínicamente significativa. Aunque estos acontecimientos no se han observado en pacientes tratados con fluconazol, debe controlarse cuidadosamente la administración concomitante de fluconazol y terfenadina.

Zidovudina: Dos estudios farmacocinéticos han mostrado unos incrementos de los niveles de zidovudina, causados muy probablemente por la disminución de la conversión de zidovudina en su principal metabolito. Un estudio determinó los niveles de zidovudina en pacientes con SIDA o con CRS antes y después de la administración de 200 mg de fluconazol al día durante 15 días. Se observó un incremento significativo del área bajo la curva de zidovudina (20%). Un segundo estudio randomizado, de dos períodos, cruzado, con dos tratamientos, estudió los niveles de zidovudina en pacientes infectados con el VIH. En dos ocasiones, con un intervalo de 21 días, los pacientes recibieron 200 mg de zidovudina cada 8 horas con o sin 400 mg de fluconazol diarios durante 7 días. El AUC de zidovudina aumentó significativamente (74%) durante la administración conjunta con fluconazol. Aquellos pacientes que estén recibiendo esta asociación, deben ser controlados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina.

Estudios de interacción han demostrado que, cuando se administra Fluconazol oral conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce afectación clínicamente significativa en la absorción de Fluconazol.

Aunque no se han realizado estudios de interacción con otros fármacos, no se descarta la posible aparición de otras interacciones farmacológicas similares.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo: DIFLUCAN® (Fluconazol) se ha administrado con poca frecuencia a mujeres gestantes. Se han visto efectos adversos fetales en animales pero sólo con grandes dosis, asociadas con toxicidad materna. Estos hallazgos no se consideran importantes en relación con el uso de DIFLUCAN® (Fluconazol) a dosis terapéuticas. Sin embargo, deberá evitarse la administración durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones fúngicas graves o potencialmente fatales, si el efecto beneficioso previsto por el uso de DIFLUCAN® (Fluconazol) puede superar los posibles riesgos para el feto.

Uso durante la lactancia: Las concentraciones de DIFLUCAN® (Fluconazol) en leche materna son similares a las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda el empleo de DIFLUCAN® (Fluconazol) durante el período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

La experiencia con DIFLUCAN® (Fluconazol) indica que el tratamiento con este fármaco es poco probable que afecte la capacidad del paciente para conducir o manejar máquinas.

4.8 Efectos indeseables

DIFLUCAN® (Fluconazol) generalmente se tolera bien. Los efectos adversos más frecuentes asociados a Fluconazol son de tipo gastrointestinal: náuseas, dolor abdominal, diarrea y flatulencia. El siguiente efecto adverso más frecuente, después de los síntomas gastrointestinales, es el exantema. Se ha asociado cefalea con Fluconazol.

En algunos pacientes, particularmente en aquellos que presentan enfermedades graves subyacentes tales como cáncer o S.I.D.A., se han observado, durante el tratamiento con DIFLUCAN® (Fluconazol) y fármacos comparativos, alteraciones en los resultados de las pruebas de función renal y hematológica y anomalías hepáticas (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO), aunque su significado clínico y su relación con el fármaco es dudosa. Se han observado trastornos exfoliativos de piel ( Ver ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO), convulsiones, leucopenia, trombocitopenia y alopecia, aunque la asociación causal con fluconazol es incierta.

En casos raros, y al igual que con otros azoles, se ha descrito anafilaxia.

4.9 Sobredosificación

Se ha comunicado un caso de sobredosificación con fluconazol. Un paciente de 42 años infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana, presentó alucinaciones y un comportamiento paranoide tras comunicar que había ingerido 8.200 mg de fluconazol. El paciente fue ingresado en el hospital y el cuadro se resolvió en 48 horas.

En caso de sobredosificación puede ser adecuado un tratamiento sintomático, con mantenimiento de las constantes vitales y lavado gástrico si es necesario.

DIFLUCAN® (Fluconazol) se elimina predominantemente por la orina; por ello, la diuresis forzada incrementará, muy probablemente, la velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS  volver

5.1 Propiedades Farmacodinámicas

Fluconazol es un agente antifúngico bis-triazólico:

2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol

Fluconazol es un polvo de color blanco o blanquecino, cristalino, moderadamente soluble en agua y solución salina. Tiene un peso molecular de 306,3.

Fluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo P-450. Una dosis diaria de 50 mg de Fluconazol, administrada durante un período máximo de hasta 28 días, ha demostrado que no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones ni las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil.

Una dosis diaria de 200-400 mg de DIFLUCAN® (Fluconazol) no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos. Estudios de interacción con antipirina indican que Fluconazol, a dosis únicas o múltiples de 50 mg, no afecta su metabolismo.

5.2 Propiedades Farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de Fluconazol son similares tras su administración oral o intravenosa. Por vía oral Fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados tras administración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por la administración conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se obtienen entre 0,5 y 1,5 horas postdosis con una semivida de eliminación de aproximadamente 30 horas.

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Un 90% de los niveles en estado de equilibrio se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. La administración de una dosis más alta el primer día, doble de la dosis diaria habitual, eleva los niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estado de equilibrio, ya al segundo día. El volumen aparente de distribución se aproxima al total del agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12%).

La penetración de Fluconazol en todos los fluídos corporales estudiados es alta. Los niveles de Fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de Fluconazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de Fluconazol, por encima de las concentraciones séricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de Fluconazol tras doce días fue 73 mg/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aún era de 5,8 mg/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de Fluconazol en el estrato córneo en el día siete era 23,4 mg/g y siete días tras la segunda dosis aún era de 7,1 mg/g.

La concentración de Fluconazol en las uñas tras cuatro meses de administración de 150 mg una vez a la semana, fue de 4,05 mg/g en uñas sanas y de 1,8 mg/g en uñas enfermas; Fluconazol era aún medible en muestras de uñas tomadas seis meses tras la finalización del tratamiento.

Su eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin modificar. El aclaramiento de Fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No hay evidencia de metabolitos circulantes.

Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis genital y de una dosis diaria o una dosis semanal en el tratamiento del resto de las micosis donde esté indicado.

Un estudio comparó las concentraciones en plasma y saliva tras una dosis única de 100 mg de Fluconazol administrado en suspensión oral (mediante enjuague y retención en la boca durante dos minutos y tragado), o en cápsula. La concentración máxima de Fluconazol en saliva con la suspensión se observó a los cinco minutos de la ingestión, y fue 182 veces superior a la concentración máxima en saliva tras la administración de la cápsula, la cual se alcanzó cuatro horas después de la ingestión. Tras aproximadamente cuatro horas, las concentraciones de Fluconazol en saliva fueron similares. El AUC media (0-96) en saliva fue significativamente superior tras la administración de la suspensión comparado con la cápsula. No se produjeron diferencias significativas en la tasa de eliminación desde la saliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos para ambas formulaciones.

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

Carcinogénesis

Fluconazol no mostró evidencias de potencial carcinogénico en ratas y ratones tratados por vía oral durante 24 meses con dosis de 2.5, 5 ó 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/Kg/día presentaron una incidencia elevada de adenomas hepatocelulares.

Mutagénesis

Fluconazol, con o sin activación metabólica, fue negativo en pruebas de mutagenicidad realizadas en 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón. Estudios citogenéticos in vivo (en células de médula ósea murinas, tras administración oral de Fluconazol), e in vitro (linfocitos humanos expuestos a 1000 mg/ml de Fluconazol), no mostraron evidencias de mutaciones cromosómicas.

Alteración de la fertilidad

Fluconazol no alteró la fertilidad de ratas machos o hembras tratadas por vía oral con dosis diarias de 5, 10 ó 20 mg/Kg o tratadas por vía parenteral con dosis de 5, 25 o 75 mg/Kg, aunque el parto se retrasó ligeramente con dosis de 20 mg/Kg, p.o. En un estudio perinatal por vía intravenosa en ratas, con dosis de 5, 20 y 40 mg/Kg, se observó distocia y prolongación del parto en algunas hembras tratadas con dosis de 20 mg/Kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y de 40 mg/Kg, pero no con dosis de 5 mg/Kg. Las alteraciones del parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de abortos fetales y en una disminución en la supervivencia neonatal con esos niveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con la propiedad específica de la especie de disminución de estrógenos con altas dosis de Fluconazol. Dicho cambio hormonal no ha sido observado en mujeres tratadas con Fluconazol (Ver Propiedades Farmacodinámicas).

6.1 Lista de Excipientes

Cápsulas: Lactosa

Almidón de maíz

Dióxido de sílice coloidal

Estearato magnésico

Lauril sulfato sódico

Suspensión oral: Sacarosa

Sílice coloidal anhidra

Dióxido de titanio

Goma xantan

Citrato sódico dihidratado

Acido cítrico anhidro

Benzoato sódico

Sabor natural de naranja

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Período de Validez

El período de caducidad es de:

. Cinco años para DIFLUCAN® CAPSULAS 50, 100, 150 y 200 mg.

. Dos años para el polvo de la Suspensión Oral antes de ser reconstituido.

. Catorce días para la Suspensión Oral reconstituida, mantenida a temperatura ambiente.

6.4 Precauciones Especiales de Almacenamiento

Mantener a temperatura inferior a 30 ºC.

6.5 Naturaleza y Contenido del Envase

DIFLUCAN® Cápsulas 50 mg: Envase con 7 cápsulas en blister

DIFLUCAN® Cápsulas 100 mg: Envase con 7 cápsulas en blister

DIFLUCAN® Cápsula 150 mg : Envase con 1 cápsula en blister

DIFLUCAN® Cápsulas 200 mg: Envase con 7 cápsulas en blister

DIFLUCAN® Suspensión 50

(50 mg/5 ml) : Envase con 1 frasco de vidrio topacio de 35 ml conteniendo 10 mg/ml de Fluconazol.

Se incluye una cucharita dosificadora para 2,5 y 5 ml.

DIFLUCAN® Suspensión 200

(200 mg/5 ml) : Envase con 1 frasco de vidrio topacio de 35 ml conteniendo 40 mg/ml de Fluconazol.

Se incluye una cucharita dosificadora para 2,5 y 5 ml.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Las cápsulas deben ser tragadas enteras.

INSTRUCCIONES PARA LA RECONSTITUCION DE DIFLUCAN® SUSPENSION

Advierta que el polvo para suspensión supera la señal de nivel marcada en el frasco; esto es normal y se debe a la densidad específica del preparado.

Invierta el frasco y golpéelo suavemente hasta que todo el polvo se mueva libremente. Agregue un poco de agua y agite enérgicamente. Completar con agua hasta la señal de nivel marcada en el frasco. Tape éste y agítelo nuevamente, hasta conseguir una suspensión homogénea.

Cada 5 ml de suspensión reconstituida contendrá 50 mg o 200 mg de Fluconazol, según se trate de DIFLUCAN® Suspensión 50 o DIFLUCAN® Suspensión 200, respectivamente.

La suspensión oral reconstituida puede guardarse a temperatura ambiente durante un período máximo de 14 días, tras el cual debe ser desechada.

6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización.

PFIZER, S.A.

Príncipe de Vergara 109. Madrid 28002

® Marca Registrada de Pfizer Inc.

Texto revisado: abril 97

\PROSPECT\FCA\FCAORAL.pr1 Fecha: 17-06-96

Basado en IPD No.180 (May 23, 1995)