INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Farmacodinâmica: A ciclofosfamida é inativa quando testada "in vitro" em culturas de linfócitos humanos ou em células neoplásticas humanas. No entatnto, a ciclofosfamida quando convertida à sua forma ativa pelas enzimas microssomais do fígado intefere "in vivo" com o crescimento de neoplasias suscetíveis e, até certo ponto, com a regeneração tissular normal. A ciclofosfamida tem propriedades imunossupressoras.
Farmacocinética: Absorção: A ciclofosfamida é absorvida por via oral e parenteral. Também é absorvida quando aplicada topicamente sobre tecidos neoplásticos situados na superfície do corpo.
Distribuição: A droga inalterada e seus melabólitos cruzam a barreira hematoencefálica. A concentração encontrada no tecido cerebral foi similar à do sangue.
Metabolismo: A ciclofosfamida é metebolizada no organismo inicialmente pelas enzimas oxidasses de função mista do microssomas hepáticos. O pico plasmático do metabólito é alcansado 2 a 3 horas após a administração da droga. As concentrações médias do metabólito alquilante 8 horas intravenosa da droga intravenosa da droga foram cerca de 77% da concentração plasmática máxima quando estudadas em 12 paocientes sem prévia exposição ao fármaco. A variabilidade na taxa de metabolismo da ciclofosfamida em humanos é muito maior do que a observada em outras espécies.
Excreção: No homem, uma grande proporção da dose administrada é eliminada pela urina sob a forma de metabólitos.
Meia-vida: A ciclofostamida administrada por via intravenosa tem uma meia-vida de aproximadamente 4 horas; no entanto, a droga e/ou seus metabólitos podem ser detectados no plasma por até 72 horas.
Ligações às proteínas plasmáticas: A ciclofosfamida não apresenta grande afinidade pelas proteínas plasmáticas. Após uma única adminstração de ciclofosfamida marcada a ligação observada é de 14 ± 25% e 12 ± 5% da radioatividade total em concentrações de 10 e 200 micromoles/ml respectivamente.

INDICAÇÕES

Propriedades Antineoplásicas: Pacientes com indicação de cirurgia e/ou irradiação não devem ser tratados apenas com quimioterapia. A classificassão seguinte é um guia para várias doenças que podem se beneficiar da quimioterapia com ciclofosfamida:
A. Desordens mieloproliferativas e linfoploliferativas frequentemente sensíveis:
1. Linfomas malignos (Estádios III e IV, de acordo com o estadiamento de Peter).
2. Mieloma múltiplo.
3. Leucemias.
4. Mycosis fungoides (estado avançado).
B. Tumores malignos sólidos frequentemente sensíveis:
1. Neuroblastoma (em pecientes com dissemineção).
2. Adenocarcinoma do ovário.
3. Retinoblastoma.
C. Tumores malignos raramente sensíveis:
1. Carcinoma de mama.
2. Neoplasias do pulmão

Propriedades imunossupressoras: A ciclofosfamida também tem sido usada no tratamento de doenças autoimunes e imunopatias não específicas (por exemplo, granulomatose de Wegener), quando estas doenças se mostram resistentes aos tratamentos convencionais de primeira e segunda linha, e para prevenção da rejeição de transplantes. A ciclofosfamida pode ser recomendada para uso no tratamento de tumores não-malignos apenas quando os benefícios ao paciente forem superiores ao risco do tratamento com a ciclofosfamida.

CONTRA-INDICAÇÕES

A terapia com ciclofosfamida só deve ser iniciada 4 a 8 dias após a cirurgia. Durante o primeiro trimestre de gravidez o uso de ciclofosfamida é contra-indicado: na segunda parte da gravidez o seu uso só deve ser feito em casos extremos, pois a ciclofosfamida pode ser teratogênica ou causar reabsorção fetal em animais de experimentação. Também não deve utilizado em casos de varicela e herpes zoster ou durante a lactação.

PRECAUÇÕES

A ciclofosfamida deve ser administrada com cuidado a pacientes com qualquer uma das seguintes condições:

1. Leucopenia
2. Trombocitopenia
3. Infiltração de células tumorais na medula óssea
4. Radioterapia prévia
5. Terapia prévia com outros agentes citotóxicos
6. Insuficiência hepática
7. Insuficiência renal

REAÇÕES ADVERSAS

Hematopoéticas: Leucopenia é um efeito esperado e é normalmente usado como guia para a terapia. Trombocitopenia e/ou anemia podem ocorrer em alguns pacientes; estes efeitos são quase sempre reversíveis após interrupção da terapia.
Gastrointestinais: Anorexia, náuseas e vômitos são comuns e relacionados à dose e a suscetibilidade individual. Há relatos isolados de casos de colite hemorrágica, ulceração da mucosa oral e icterícia e durante e terapia.
Geniturinárias: Supressão gonadal, resutando em amenorréia ou azoospermia, foi relatada em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida, e parece ser relacionada à dose e duração da terapia. Este efeito possivelmente irreversível, deve ser explicado antecipadamente aos peacientes tratados com ciclofosfamida. Fibrose do ovário seguindo à terapia com ciclofosfamida tabém foi relatada.
Toxicidade cardíaca: Embora poucos casos de disfunção cardíaca tenham sido relatados com o uso de ciclofosfamida, nenhuma relação causal foi estabelecida. Há relatos de que a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina pode ser potencializada com a ciclofosfamida.
Cicatrização: A ciclofosfamida pode intefrerir com a cicatrização normal.
Retenção inapropriada de água: Com altas doses de ciclofpsfamida há relatos de retenção inapropriada de água resultando em hiponatremia, convulsão e morte. O efeito é direto sobre os túbulos renais.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Barbituratos: A velocidade do metabolismo e a atividade leucopênica da ciclofosfamida são comprovadamente aumentadas pela administração crônica de altas doses de fenobarbital.
Alopurinol: Ocorre aumento da incidência de depressão da medula óssea.
Agentes antidiabéticos: Na administração conjunta de agentes antidiabéticos e ciclofosfamida ocorre potencialização do efeito hipoglicêmico.
Suxametônio: Pode haver prolongação da apnéia.

POSOLOGIA

Terapia antineoplástica: A terapia pode ser direcionada à indução ou à manutenção da remissão.
Terapia de indução: A dose de ataque intravenosa recomendada para pacientes sem deficiências hematológicas é 40 - 50 mg/kg. Esta dose de ataque inicia total é geralmente administrada em doses divididas por um período de 2 a 5 dias. Pacientes com tratamento prévio que possa comprometer a capacidade funcional da medula óssea como radioterapia ou drgas citotóxicas e pacientes com inifiltração tumoral de medula óssea podem requerer redução de dose nicia de 1/3 a 1/2. Uma acentuada leucopenia é comumente associada às doses acima especificadas mas a recuperação inicia-se normalmente após 7 a 10 dias. A contagem de leucócitos deve ser monitorizada cuidadosamente durante a terapia de indução. Se a terapia inicial é administrada oralmente uma dose de 1 a 5 mg/kg/dia pode ser administrada dependendo da tolerablidade apresentada pelo paciente.
Terapia de manutenção: Com frequência o tratamento quimioterápico deve ser mantido para suprimir ou retardar o crescimento neoplásico. Uma variedade de posologias têm sido usada:

1. 1 a 5 mg/kg p.o. diariamente
2. 10 e 15 mg/kg i.v. a cada 7 a 10 dias
3. 3 a 5 mg/kg i.v. duas vezes por semana

A menos que a neoplasia seja anormalmente sensivel à ciclofosfamida , é recomendável administrar a maior dose razoavelmente tolerada pelo paciente. A contagem total de leucócitos é um bom guia objetivo para a regulação da dose de manutenção. Normalmente uma leucopenia de 3.000 a 4.000 células/mm³ pode ser mantida sem risco de infecções sérias ou complicações.
Terapia imunossupressora: As doses utilizadas são da ordem de 1 a 3mg/kg oralmente, dependendo da resposta e da toxidade.
NOTA: Soluções de ciclofosfamida injetáveis podem ser aplicadas por via intravenosa, intramuscular, intraperitonial ou intrapleural ou podem ser infundidas por via intravenosa.
Pacientes com insulficiência renal: Como a ciclofosfamida é excretada pela urina, um ajuste de dose pode ser necessário em pacientes com insuficiência renal (ver "Farmacocinética - excreção").

CONDUTA NA SUPERDOSAGEM

Superdosegem aguda causa náuseas, vômitos e prostração, depressão de células brancas do sangue. alopécia e ocasionalmente cistite. Devido à imunossupressão, podem ocorrer infecções secundárias. A trombocitopenia pode levar uma predisposição para hemorragias. Não há antídoto específico para a superdosagem de ciclofosfamida. Deve-se tomar medidas para evacuar o matenal não absorvido do trato gastrointestinal. Deve-se prestar atenção à prevenção de infecções durante qualquer período de função deprimida da medula óssea. O tratamento das náuseas e vômitos é sintomático. A alopécia deve reverter após um período de tempo.

COMPOSIÇÃO