El Estudio INVEST se realiza con el objetivo de comparar dos grupos de fármacos: beta-bloqueante vs. Calcioantagonista.

27.000 pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica

1.200 investigadores

2 años de seguimiento

Coordinado por el Dr. Carl J. Pepine de la Universidad de Florida (EEUU)

Pionero en el uso de INTERNET para el envío de datos y de medicación

Estudio randomizado a 2 ramas de tratamiento farmacológico escalonado

Rama 1

Diseño del estudio:

Los investigadores principales son Eugene Braunwald y Marc A. Pfeffer.

PEACE es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

Los criterios de inclusión buscan que los resultados sean representativos de la realidad clínica, manteniendo la integridad científica del estudio. Se incluyen en el estudio hombres y mujeres ³ 50 años con enfermedad coronaria documentada angiográficamente y/o infarto de miocardio previo. La fracción de eyección del VI debe ser ³ 40%. Un total de aproximadamente 14.000 pacientes se estudiarán en más de 100 centros en EEUU.

Randomización a placebo o Trandolapril (2mg en una única dosis diaria) añadido a la terapia estándar durante 6 meses. Después de la visita a los 6 meses, la dosis de Trandolapril se incrementará a 4mg diarios tomados en toma única diaria si las cifras de P.A. del pacientes no están controladas.

Se evaluarán los efectos del Trandolapril sobre el número de infartos de miocardio no mortales y sobre la muerte cardiovascular.

Muerte coronaria

Muerte cardiovascular

Angina inestable

Necesidad de revascularización coronaria

Insuficiencia cardíaca congestiva (que requiera hospitalización)

Accidente cerebrovascular agudo

Enfermedad vascular periférica que requiera intervención

Arritmias cardiacas (que requieran hospitalización)

 

ESTUDIO BENEDICT

El nombre del estudio viene de Bergamo Nefrologic Diabetes Complication Trial

(Estudio de Complicaciones Nefrológicas en la Diabetes en Bergamo).

Prof. P. Ruggenenti y G. Remuzzi del Instituto Mario Negri en Bergamo, Italia

 FASE A:

Aquellos pacientes que desarrollen microalbuminuria pasan directamente a la fase B.

- Evolución de la excreción urinaria de albúmina a lo largo del tiempo

- Evolución de la tasa de filtración glomerular

- Incidencia de eventos cardiovasculares mayores

- Tasa de mortalidad cardiovascular y total

- Evolución de la hemoglobina glicosilada (HbA1c)

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Manidón® 80

Manidón® 120 retard

Manidón® 180 retard

Manidón® HTA

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Cada dosis unitaria contiene:

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Formas orales:

- Formulación de liberación instantánea:

                                                          Manidón® 80. Grageas.

                                                          Formulaciones de liberación sostenida:

                                                          Manidón® 120 retard. Comprimidos.

                                                          Manidón® 180 retard. Comprimidos.

                                                          Manidón® HTA. Comprimidos

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4.a. Indicaciones terapéuticas

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Formas orales:

- Profilaxis y tratamiento de la angina de pecho, incluida la forma vasoespástica (variante de Prinzmetal) y la angina inestable.

- Tratamiento de la hipertensión arterial.

- Profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística, después del tratamiento por vía intravenosa.

- Control de pacientes con flutter y/o fibrilación auricular crónica, excepto cuando se asocien a la existencia de vías accesorias de conducción (síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome de Lown-Ganong-Levine).

- Prevención secundaria post-infarto de miocardio en pacientes sin insuficiencia cardiaca durante la fase aguda.

4.b. Posología y forma de administración

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Formas orales:

Se ajustará individualmente. Como orientación se aconseja la siguiente:

Prevención secundaria post-infarto de miocardio y angina de pecho.

Adultos: La mayoría de los pacientes responden a una pauta de 360 mg al día. La dosis óptima diaria oscila entre 240 y 480 mg. La seguridad del fármaco a dosis superiores no se ha establecido. La dosis se deberá ajustar hasta obtener una respuesta clínica adecuada.

Hipertensión arterial.

Adultos: La dosis usual es de 240 mg/día. En caso necesario puede aumentarse después de una semana a 360 mg/día, llegando si es preciso en una etapa posterior hasta un máximo de 480 mg/día.

Profilaxis de las taquicardias supraventriculares.

La dosis en adultos oscila entre 240-480 mg/día para pacientes no digitalizados, y entre 120-360 mg/día para pacientes digitalizados.

Niños: Máximo 10 mg/Kg/día en varias tomas.

4.c. Contraindicaciones

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Formas orales:

- Insuficiencia cardíaca izquierda.

- Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o shock cardiogénico.

- Enfermedad del seno (excepto si existe un marcapasos implantado).

- Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (excepto si existe un marcapasos implantado).

- Pacientes con flutter ó fibrilación auricular que tengan un tracto AV accesorio de conducción (síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome de Lown-Ganong-Levine).

- Hipersensibilidad conocida al verapamilo ClH.

4.d. Advertencias y precauciones especiales de empleo

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Formas orales:

- Deberá utilizarse con precaución en la fase aguda del infarto de miocardio.

- Los pacientes con insuficiencia cardíaca o depresión de la función ventricular deberán ser compensados antes de iniciarse el tratamiento con verapamilo.

- En insuficiencia hepática ó renal la dosis se ajustará individualmente.

- En sujetos con disminución de la transmisión neuromuscular deberá utilizarse con precaución (especialmente los afectados por el síndrome de Duchenne).

- Manidón® 80 y 120 retard contienen lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en estos preparados no es, probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de que aparecieran diarreas debe consultar a su médico.

- Manidón® 80 contiene sacarosa (66,12 mg/gragea), lo que deberá ser tenido en cuenta por los enfermos diabéticos.

4.e. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

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El verapamilo puede interaccionar con los siguientes fármacos:

Betabloqueantes (riesgo de asistolia, hipotensión).

- Digitálicos, carbamazepina, ciclosporina y teofilina (aumentan los niveles séricos de éstos).

- Fenobarbital puede reducir y cimetidina aumentar la concentración plasmática de verapamilo.

- Metildopa.

- Disopiramida, quinidina.

- Nitratos.

- Agentes bloqueantes neuromusculares.

- Rifampicina.

- IMAO, dantroleno.

4.f. Embarazo y lactancia.

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No se ha establecido la seguridad del fármaco durante el embarazo; por lo tanto, no se recomienda su uso, especialmente en el primer trimestre.

Asimismo, se tendrá en cuenta que se elimina en parte por la leche materna, aunque a bajas concentraciones.

4.g. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

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A veces puede producirse una disminución de la capacidad en la conducción de vehículos o máquinas peligrosas.

4.h. Reacciones adversas.

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Formas orales:

- Gastrointestinales: Estreñimiento (lo más frecuente, 4%). Náuseas y elevación de enzimas hepáticas en plasma (inferiores al 1%).

- Cardiovasculares (inferiores al 1%): Hipotensión, bradicardia, edema periférico, bloqueo AV de tercer grado, edema pulmonar.

- Sistema nervioso central: Vértigo (3.7%), cefaleas (1.5%), fatiga, depresión emocional, nistagmus (inferiores al 1%).

- Endocrinológicos (inferiores al 1 %): Hiperprolactinemia, galactorrea, ginecomastia.

- Otros (inferiores al 1%): Prurito, rash, diaforesis.

4.i. Sobredosificación

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La sobredosificación de verapamilo se ha relacionado con la aparición de bradicardia, hipotensión, disociación AV e hiperglucemia. Se administrarán betaadrenérgicos, atropina y, si fuera necesario, se realizará electroestimulación.

En caso de aparecer insuficiencia cardíaca se podrá utilizar alguno de los siguientes fármacos: dopamina, dobutamina, digitálicos o gluconato cálcico (10-20 ml de solución al 10%).

Si hubiese hipotensión marcada colocar al paciente en posición de Trendelenburg y administrar: norepinefrina, dopamina o dobutamina.

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5.a. Propiedades farmacodinámicas

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El verapamilo es un bloqueante de los canales lentos de calcio, por lo que inhibe su entrada a través de la membrana de las células del músculo cardíaco y vascular. Al reducir la concentración de calcio intracelular, dilata las arterias coronarias y las arterias y arteriolas periféricas.

Deprime los nódulos sinoauricular y auriculoventricular; normalmente no altera la frecuencia cardíaca, pero puede provocar bradicardia; la disminución de la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico negativo) se compensa mediante una reducción de la postcarga.

El verapamilo reduce la hipertrofia ventricular izquierda y mejora la disfunción diastólica tanto en la hipertensión arterial como en la cardiopatía isquémica.

5.b. Propiedades farmacocinéticas

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Más del 90% de una dosis oral se absorbe rápidamente. Sin embargo, la biodisponibilidad es sólo de un 20-30% debido al metabolismo de primer paso hepático.

Con las formulaciones orales de liberación instantánea, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre la 1ª y la 2ª hora después de la administración. La vida media plasmática, de un rango entre 2 a 8 horas tras una dosis única, se incrementa de 4,5 a 12 horas tras la administración de dosis repetidas.

Con las formulaciones orales de liberación sostenida, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre la 4ª y la 8ª hora tras la administración tanto de una dosis única como de dosis repetidas.

El verapamilo administrado por vía intravenosa presenta una cinética de eliminación de tipo biexponencial, con una rápida distribución en la fase inicial (actúa en aproximadamente 5 minutos) y una eliminación más lenta en la fase terminal, con una vida media plasmática de 2 a 8 horas.

La unión del verapamilo a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 90%. El verapamilo es ampliamente metabolizado en el hígado en numerosos metabolitos, de los que solo el norverapamilo ha demostrado tener actividad farmacológica.

El verapamilo y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina, solo el 3-4% se excreta como fármaco inalterado. A las 24 horas se excreta el 50% de la dosis con la orina; a las 48 horas el 55-60%, y a los 5 días el 70% de la dosis administrada. El 16% como máximo se excreta por las heces.

Estudios recientes han demostrado que no existen diferencias en la farmacocinética del verapamilo entre personas con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal terminal.

5.c. Datos preclínicos sobre seguridad

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En estudios crónicos, de hasta 18 meses, con dosis orales entre 10 - 62,5 mg/Kg de peso en ratas y 10 - 85 mg/Kg de peso en perros Beagle, el verapamilo fue en general bien tolerado. Los exámenes cardiocirculatorios revelaron bradicardia, inhibición de la conducción AV y descenso de la tensión arterial.

Estudios de reproducción realizados con verapamilo en conejos y ratas, con dosis orales de hasta 15 mg/Kg/día y 60 mg/Kg/día, no revelaron evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, en ratas con la dosis más alta se observó efecto embriotóxico (tasa de reabsorción superior a la normal).

El verapamilo no resultó mutagénico en una amplia batería de pruebas: test de Ames, de aberración cromosómica con linfocitos humanos in vitro, inducción de intercambio de cromátidas hermanas, etc.

Tampoco mostró potencial carcinogénico en ratas, administrado en la dieta durante dos años, a dosis de 10, 35 y 120 mg/Kg/día.

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6.a. Lista de excipientes

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Forma oral de liberación instantánea:

Sacarosa, lactosa, almidón de maíz, talco, gelatina, celulosa microcristalina, estearato magnésico, carbonato cálcico, goma arábiga, sílice coloidal, carboximetilcelulosa sódica, povidona, dióxido de titanio,laca amarilla E 104 y cera.

Formas orales de liberación sostenida:

Lactosa, alginato sódico, copolividona, estearato magnésico, Eudragit E, alcohol estearílico, sorbitan monoestearato, talco, dióxido de titanio, sílice coloidal, polietilenglicol, laca, celulosa microcristalina, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido férrico hidratado y cera.

6.b. Incompatibilidades

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El clorhidrato de verapamilo inyectable puede precipitar con soluciones alcalinas (p. ej. solución de bicarbonato).

6.c. Periodo de validez

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Todas las especialidades Manidón® tienen cinco años de periodo de validez, excepto Manidón® 180 retard con una caducidad actual de tres años.

6.d. Precauciones especiales de conservación

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Consérvese en sitio fresco y seco.

6.e. Naturaleza y contenido del recipiente

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Formas orales:

Manidón® 80: envases con 30 y 60 grageas.

Manidón® 120 retard: envases con 60 comprimidos.

Manidón® 180 retard: envases con 60 comprimidos.

Manidón® HTA: envases con 30 comprimidos.

(Todas las formas orales Manidón® se presentan en blister).

6.f. Instrucciones de uso / manipulación

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No requiere.

7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Enero 1999

 

 

GOPTEN® 0,5 mg

GOPTEN® 2 mg

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Trandolapril 0,50 mg 2,00 mg

Lactosa 56,00 mg 54,50 mg

Otros excipientes c.s.p. 1 cápsula c.s.p. 1 cápsula

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Cápsulas

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- Hipertensión arterial.

Infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda (con o sin I.C.)

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Dado que los alimentos no modifican la absorción de GOPTEN, éste puede ser administrado antes, durante o después de las comidas.

En hipertensión arterial la dosis es de 2 mg diarios en toma única. Caso necesario, esta dosis puede duplicarse después de 2 a 4 semanas de tratamiento. En el sujeto anciano, con función renal normal, no es preciso reajustar la posología.

En pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda, el tratamiento debe iniciarse a partir del tercer día después del infarto con una dosis diaria de 0,5 mg. Esta dosis deberá incrementarse progresivamente hasta un máximo de 4 mg como dosis única diaria. Dependiendo de la tolerancia - la aparición de una posible hipotensión sintomática - este incremento progresivo de la dosis puede ser temporalmente suspendido.

Si apareciese hipotensión, todos los tratamientos hipotensores concomitantes (vasodilatadores incluyendo nitratos, diuréticos, etc.) deben ser revisados cuidadosamente y si es posible, reducir sus dosis. La dosis de GOPTEN solo deberá reducirse si las medidas previas no resultan efectivas o factibles.

En caso de tratamiento previo con diuréticos, habrán de tomarse precauciones específicas (ver Precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos) e iniciarse la terapia con 0,5 mg de GOPTEN.

En caso de insuficiencia renal, con aclaramiento de creatinina comprendido entre 30 ml/min y 10 ml/min, el tratamiento se iniciará con una dosis de 0,5 mg. En caso necesario, esta posología puede incrementarse a 1 mg/día en toma única. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min, así como en pacientes hemodializados, la dosis será de 0,5 mg/día, en toma única. En estos pacientes, la práctica médica normal comprende el seguimiento periódico de los niveles hemáticos de potasio y de creatinina.

         4.3. Contraindicaciones.

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- Hipersensibilidad conocida a la medicación.

- Historial de edema angioneurótico (edema de Quincke) asociado con la administración de inhibidores ECA.

          4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

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Niños: No se ha establecido la tolerancia y eficacia de GOPTEN en el niño.

Riesgo de hipotensión y/o insuficiencia renal: Se ha observado marcada estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, particularmente en caso de deplección hídrica y sódica severas (regímenes sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos), estenosis arterial renal, insuficiencia cardíaca congestiva y cirrosis asociada a edema y ascitis. La disminución de actividad de este sistema, mediante un inhibidor ECA, particularmente en el curso de la primera toma y durante las dos primeras semanas de tratamiento, puede provocar hipotensión severa. Menos frecuentemente y después de un período variable, puede aparecer insuficiencia renal funcional precisando monitorización específica. En caso de tratamiento previo con diuréticos, es aconsejable ya sea interrumpir el diurético por lo menos tres días antes de instaurar la terapia con GOPTEN, o iniciar el tratamiento con una cápsula de 0,5 mg/día.

Asimismo, se recomienda iniciar el tratamiento con 0,5 mg de GOPTEN en caso de hipertensión renovascular. Si se continúa con la medicación diurética, o en casos de insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión renovascular, se recomienda la vigilancia de los niveles plasmáticos de creatinina, particularmente al inicio del tratamiento.

Riesgo de hipercaliemia: Se puede producir hipercaliemia durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente en pacientes con aclaramiento de creatinina menor o igual a 30 ml/min.

Edema angioneurótico (edema de Quincke): Se han informado contados casos de edema a nivel facial, de las extremidades, labial, lingual, de glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de ECA, incluyendo GOPTEN. En este caso, interrumpir la medicación y vigilar al paciente hasta la desaparición del edema. Cuando éste afecta únicamente la cara, generalmente remite sin tratamiento. La asociación de edema facial y laríngeo puede ser fatal. Cada vez que la lengua, glotis o laringe estén afectados, pudiendo ocasionar la obstrucción de vías respiratorias, habrá de administrarse rápidamente una solución subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) e instaurarse otras medidas terapéuticas apropiadas.

Neutropenia: Muy excepcionalmente se han informado casos de neutropenia, sin haberse podido establecer una relación causal. Al igual que con cualquier inhibidor de la enzima de conversión, se recomienda monitorización hematológica, particularmente en caso de colagenosis y/o de nefropatía asociada.

Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal, la posología habrá de reducirse si el aclaramiento de creatinina es inferior o igual a 30 ml/min (ver Posología y forma de administración).

Insuficiencia hepática: En razón del incremento de concentraciones plasmáticas de trandolaprilato, el tratamiento se inicia con 0,5 mg de GOPTEN, reajustándose posteriormente de acuerdo con la respuesta terapéutica.

Hipertensión renovascular: La revascularización constituye el tratamiento de la hipertensión renovascular. Sin embargo, GOPTEN puede ser de utilidad en pacientes con hipertensión renovascular a la espera de la cirugía correctora, o cuando ésta no resulta posible. El tratamiento se iniciará con 0,5 mg de GOPTEN, bajo vigilancia de la función renal.

Pacientes ancianos: El estudio farmacocinético de GOPTEN en pacientes hipertensos de más de 65 años, con función renal normal para su edad, demuestra que no es necesario reajustar la posología. En pacientes con alteración de la función renal, o sujetos a regímenes sin sal, ver Posología y forma de administración.

Cirugía: En caso de cirugía mayor cuando se emplean anestésicos con potencial hipotensor, los inhibidores ECA pueden provocar hipotensión, la misma que podrá corregirse mediante la administración de expansores plasmáticos.

         4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

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Alimentos: No se producen interacciones con los alimentos.

Medicamentos: En estudios en voluntarios sanos no se observaron interacciones farmacocinéticas al administrar GOPTEN conjuntamente con digoxina, furosemida, nifedipina de acción prolongada, glibenclamida, propanolol y cimetidina. No se ha constatado modificación de las propiedades anticoagulantes de la warfarina, consecutivamente a su administración simultánea con GOPTEN. En pacientes con disfunción ventricular izquierda consecuente a infarto de miocardio tampoco se observaron interacciones cuando se administró GOPTEN concomitantemente con: trombolíticos, aspirina, ß-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, nitratos, anticoagulantes, diuréticos o digoxina.

Asociaciones no recomendadas: La asociación de GOPTEN con sales potásicas, diuréticos ahorradores de potasio y antiinflamatorios no esteroideos, predispone al riesgo de hipercaliemia, particularmente en caso de insuficiencia renal. Si tales asociaciones fuesen necesarias, la frecuente vigilancia de los niveles plasmáticos de potasio es de vital importancia.

Asociaciones a utilizar con precaución: En algunos pacientes sometidos a medicación diurética, particularmente si ésta ha sido instaurada recientemente, el descenso tensional al inicio del tratamiento con GOPTEN puede ser excesivo. El riesgo de hipotensión sintomática puede reducirse interrumpiendo la toma del diurético durante algunos días, antes de iniciar el tratamiento con GOPTEN. Si fuese necesario proseguir con la medicación diurética, será preciso recurrir a la vigilancia médica, por lo menos durante las dos primeras horas consecutivas a la administración de la primera toma de GOPTEN (ver Advertencias y Posología y forma de administración).

Al igual que con todos los hipotensores, su asociación con neurolépticos o con antidepresivos imipramínicos, incrementa el riesgo de hipotensión ortostática.

En el paciente diabético, se recomienda vigilar los niveles hemáticos de glucosa.

GOPTEN, al igual que otros medicamentos que aumentan la eliminación de sodio, puede disminuir la eliminación de litio. Por lo tanto, si se administran al mismo tiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en el suero.

          4.6. Embarazo y lactancia

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Embarazo: Si se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los inhibidores del enzima de conversión de angiotensina pueden causar daño y muerte fetal. Si se detecta embarazo, la administración de este medicamento debe ser suspendida lo antes posible.

Lactancia: En ausencia de datos, GOPTEN está contraindicado en la mujer lactante.

          4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

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No se puede anticipar ningún efecto particular dadas las propiedades farmacológicas de GOPTEN.

         4.8. Reacciones adversas.

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Por lo general, los efectos secundarios informados han sido moderados. En estudios de larga duración se han señalado:

Clínicos: En más del 1% de los pacientes: tos, cefaleas, astenia, sensación de mareo. En menos del 1% de los pacientes: palpitaciones, malestar, hipotensión, prurito, rash, náuseas. Excepcionalmente: edema facial angioneurótico (ver Advertencias).

Parámetros de laboratorio: En contados casos, se observa elevación de la urea y creatinina plasmáticas, en pacientes tratados con GOPTEN. Dicho incremento es más frecuente en caso de prescripción conjunta con diuréticos, el cual es normalmente reversible al interrumpirse el tratamiento.

Raramente se ha señalado hipercaliemia en pacientes tratados con GOPTEN.

          4.9. Sobredosificación.

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La dosis máxima utilizada en pacientes durante los estudios clínicos fue de 16 mg frente a la que no se produjeron intolerancias. En caso de que aparezca hipotensión severa, esta se puede corregir mediante infusión I.V. de cloruro sódico.

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         5.1. Propiedades farmacodinámicas

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GOPTEN es un inhibidor oralmente activo de la enzima de conversión de angiotensina plasmática y tisular (particularmente vascular, cardíaca y suprarrenal), carente de grupo sulfhidrilo.

La enzima conversora es una peptidil-dipeptidasa, que cataliza tanto la transformación de angiotensina I en angiotensina II de acción vasoconstrictora, como la degradación de bradikinina en fragmentos inactivos.

GOPTEN inhibe poderosamente la enzima conversora, a concentraciones muy bajas, decreciendo la producción de angiotensina II; provoca la reducción de la secreción aldosterónica y el incremento de actividad de la renina plasmática, por supresión del mecanismo de retroalimentación negativa. De esta manera, GOPTEN modula el sistema renina-angiotensina-aldosterona que desempeña un papel primordial regulando el volumen sanguíneo y la presión arterial.

Otros mecanismos de acción relacionados con la actividad vasodilatadora de los inhibidores ECA incluyen disminución de la degradación de bradikinina, liberación de prostaglandinas y decremento de actividad del sistema nervioso simpático.

El conjunto de propiedades de GOPTEN explicaría los resultados obtenidos experimentalmente sobre la regresión de la hipertrofia cardíaca y el aumento de la adaptabilidad vascular.

El descenso de resistencia periférica inducido por GOPTEN no se acompaña de retención hídrica o sódica, como tampoco de taquicardia.

En pacientes hipertensos, la administración de GOPTEN reduce la tensión arterial tanto sistólica, como diastólica. Dicha actividad antihipertensora es independiente de los niveles plasmáticos de renina. La actividad hipotensora de GOPTEN se manifiesta una hora después de su administración, persistiendo por lo menos durante 24 horas sin modificar el ritmo circadiano de la presión sanguínea y permitiendo, por lo tanto, una sola toma diaria. Ello se acompaña de un aumento de los parámetros de calidad de vida.

En tratamientos de larga duración, la actividad hipotensora se manifiesta sin aparición de fenómenos de tolerancia adquirida. Tampoco se produce efecto rebote al interrumpir el tratamiento.

Su asociación con diuréticos, o con antagonistas cálcicos, potencia el efecto hipotensor de GOPTEN.

En un grupo de 1749 pacientes que habían sufrido infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda incluidos en el ensayo clínico TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation), se demostró que GOPTEN mejora la supervivencia a largo plazo y la evolución clínica en comparación con placebo. El uso de trandolapril se asoció a una disminución de la mortalidad total, la mortalidad cardiovascular, el riesgo de muerte súbita, aparición de fallo cardíaco severo/resistente. En comparación con placebo, los pacientes que recibieron trandolapril tuvieron significativamente menos síntomas de fallo cardíaco, edema periférico, disnea, ortonea, disnea paroxística nocturna y fatiga.

         5.2. Propiedades farmacocinéticas

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Absorción

Trandolapril es muy rápidamente absorbido tras su administración oral. La cantidad absorbida es equivalente al 40-60% de la dosis administrada y no es afectada por el consumo de alimentos.

Distribución-Biotransformación-Eliminación

El pico sérico de Trandolapril se alcanza a los 30 minutos de su administración, desapareciendo rápidamente del plasma con una vida media inferior a 1 hora.

Se hidroliza en trandolaprilato, inhibidor específico de la ECA. La cantidad de trandolaprilato formado tampoco se modifica en presencia de alimento. Su pico plasmático se logra después de 4 - 6 horas.

El trandolaprilato se fija a proteínas séricas en más del 80%. Su afinidad por la ECA es alta y saturable. La mayor parte de trandolaprilato circulante se fija igualmente a la albúmina de forma no saturable.

Posteriormente a la administración repetida de GOPTEN en toma única diaria, se alcanza el estado de equilibrio al cabo de una media de 4 días, tanto en voluntarios sanos, como en pacientes hipertensos, pacientes con insuficiencia cardíaca, jóvenes y ancianos. La vida media efectiva de acumulación del trandolaprilato es de 16 - 24 horas.

El trandolaprilato eliminado en orina bajo forma inalterada representa el 10-15% de la dosis administrada de trandolapril. En el hombre, consecutivamente a la administración del producto marcado, se detecta el 33% de la radioactividad en orina y el 66% en heces.

Sujetos de riesgo

El aclaramiento renal del trandolaprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Las concentraciones plasmáticas de trandolaprilato son significativamente superiores en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior o igual a los 30 ml/min. Sin embargo, después de administraciones repetidas a pacientes con insuficiencia renal crónica, el estado de equilibrio es igualmente alcanzado al cabo de una media de 4 días, independientemente del grado de insuficiencia renal.

          5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.

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En estudios de toxicidad oral aguda en ratas y ratones, el trandolapril y su metabolito activo el trandolaprilato demostraron ser compuestos no tóxicos, con valores de DL50 superiores a 4000 mg/kg. Se evaluó la toxicidad oral de dosis repetidas en ratas y perros en estudios de 12 y 18 meses respectivamente. Las principales observaciones con dosis altas fueron: anemia, irritación gástrica y ulceración, todas ellas reversibles al cesar el tratamiento.

En los estudios de reproducción se observó un incremento de la incidencia de dilatación pélvica renal en la descendencia, que no afectó al desarrollo normal de la misma.

Trandolapril no resultó ser mutagénico ni carcinogénico.

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6.1. Lista de excipientes

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Almidón de maíz, lactosa, povidona, fumarato de estearil sódico.

Cápsula: gelatina, dióxido de titanio, eritrosina y óxido de hierro amarillo.

6.2. Incompatibilidades

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No se han descrito.

6.3. Periodo de validez

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3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

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Temperatura ambiente (inferior a 25 ºC).

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

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Blister de PVC/aluminio conteniendo 28 cápsulas.

6.6. Instrucciones de uso / manipulación

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Cápsulas. Administración por vía oral.

6.7. Condiciones de dispensación.

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Con receta médica para tratamientos de larga duración (TLD).

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Laboratorios Knoll, S.A., Avenida de Burgos, 91.28050 – MADRID

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Marzo 1999

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Cada cápsula de Tarka® contiene 180 mg de clorhidrato de verapamilo de liberación retardada y 2 mg de Trandolapril.

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Cápsulas.

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Hipertensión esencial, en aquellos pacientes cuya presión arterial fue normalizada con los componentes individuales en la misma proporción.

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La posología recomendada habitualmente es de una cápsula diaria de Tarka®, por la mañana, antes, durante o después del desayuno.

Posología en los niños: véase contraindicaciones (4.3)

Posología en los ancianos: véase advertencia y precauciones especiales de empleo (4.4)

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Hipersensibilidad conocida a trandolapril o a cualquier otro IECA y/o verapamilo. Antecedentes de edema angioneurótico asociado al tratamiento previo con IECA. Edema angioneurótico hereditario/idiopático. Shock cardiogénico. Infarto reciente de miocardio con complicaciones. Bloqueo AV de segundo o tercer grado sin marcapasos. Bloqueo sino-auricular. Síndrome del nódulo sinusal enfermo. Insuficiencia cardiaca congestiva. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min), diálisis. Cirrosis hepática con ascitis. Estenosis aórtica o mitral, miocardiopatía hipertrófia obstructiva. Embarazo. Lactancia. Niños.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

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- Hipotensión sintomática:

En determinadas circunstancias, Tarka® puede ocasionar hipotensión ortostática. Este riesgo aumenta entre los pacientes con activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., depleción de volumen o de sal, debida al uso de diuréticos, dieta pobre en sal, diálisis, diarrea o vómitos; disminución de la función del ventrículo izquierdo, hipertensión renovascular).

La depleción de volumen o sal se debe corregir de antemano en estos pacientes; el tratamiento debería iniciarse preferiblemente en el hospital. Los pacientes que experimenten hipotensión, durante la fase de ajuste, deben permanecer en decúbito y a veces precisan la expansión de volumen mediante el aporte de líquidos por vía oral o la administración de suero salino fisiológico por vía intravenosa. En general, el tratamiento con Tarka® se puede continuar una vez corregidos el volumen sanguíneo y la presión arterial de forma eficaz.

- Alteraciones de la función renal (véase también contraindicaciones):

Es necesario vigilar la función renal en los pacientes con insuficiencia renal moderada.

Tarka® puede producir hiperpotasemia en los enfermos con disfunción renal.

Se ha descrito, en ocasiones, un deterioro agudo de la función renal (insuficiencia renal aguda), sobre todo en los enfermos con alteraciones previas de la función renal o insuficiencia cardiaca congestiva. No existe experiencia suficiente con Tarka® en enfermos con hipertensión secundaria, de manera particular con hipertensión renovascular, por tanto, no debe administrarse Tarka® a los enfermos con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral con un solo riñón funcionante (p. ej., enfermos sometidos a trasplante de riñón), porque corren peligro de sufrir insuficiencia renal aguda.

- Proteinuria:

Puede aparecer proteinuria sobre todo en pacientes con alteraciones de la función renal o que reciben dosis relativamente elevadas de IECA.

- Alteraciones graves de la función hepática (véase también contraindicaciones):

No se recomienda el empleo de Tarka®, porque no se dispone de experiencia suficiente en estos enfermos.

- Edema angioneurótico:

Los IECA (como trandolapril) pueden ocasionar raramente edema angioneurótico con tumefacción de la cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. El tratamiento con trandolapril se debe interrumpir de inmediato en los pacientes que experimenten edema angineurótico, que deben ser vigilados hasta que desaparezca la tumefacción. El edema angioneurótico limitado a la cara, suele desaparecer espontáneamente. El edema que afecta no sólo a la cara sino también a la glotis puede amenazar la vida del paciente, por el riesgo de obstrucción de la vía aérea.

El edema angioneurótico que afecta a la lengua, glotis o laringe debe tratarse de inmediato, administrando 0,3 – 0,5 ml de una solución de adrenalina (1:1000) por vía subcutánea, así como otras medidas terapéuticas que se consideren indicadas.

Se recomienda prudencia antes de tratar a los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico idiopático; Tarka® está contraindicado en los enfermos que han sufrido edema angioneurótico como reacción adversa a un IECA (véase "Contraindicaciones").

- Tos:

Durante el tratamiento con un IECA puede aparecer una tos seca y no productiva, que desaparece después de interrumpir el tratamiento.

Ancianos:

El número de hipertensos de edad avanzada, en los que se ha examinado el efecto del Tarka®, es reducido. Los datos farmacocinéticos indican que la disponibilidad sistémica de Tarka® es mayor en el hipertenso anciano que en el joven. Algunos ancianos experimentan un efecto reductor de la presión arterial más intenso que otros. Por eso, se recomienda medir la función renal al comenzar el tratamiento.

- Hiperpotasemia:

La hiperpotasemia puede manifestarse durante el tratamiento con un IECA, sobre todo en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardiaca. No se recomiendan, en general, los suplementos de potasio ni los diuréticos ahorradores de potasio, porque pueden determinar un aumento significativo del potasio plasmático. Si se considera necesario el uso concomitante de estas sustancias, se vigilarán más a menudo los niveles séricos de potasio.

- Cirugía:

En los enfermos sometidos a cirugía mayor, que precisan anestesia general, los IECA pueden causar hipotensión, que se corrige con expansores del volumen plasmático.

- Neutropenia/agranulocitosis:

El riesgo de neutropenia se relaciona aparentemente con la dosis y también con el estado clínico del paciente. Raramente se detecta en enfermos sin complicaciones, pero puede ocurrir en pacientes con cierto grado de alteración renal, sobre todo si se asocia a colagenosis, como por ejemplo, lupus eritematosos sistémico o esclerodermia, o al tratamiento con inmunosupresores. Esta complicación revierte después de suspender el IECA.

- Hiperaldosteronismo primario:

Los enfermos con hiperaldosteronismo primario no deben recibir tratamiento con Tarka®, puesto que el sistema renina-angiotensina se encuentra alterado por la enfermedad base.

- Desensibilización:

Se han descrito reacciones anafilactoides (en algunos casos, con amenaza para la vida) en pacientes tratados con un IECA y desensibilización concomitante frente a venenos animales.

- Aféresis de LDL:

Se han descrito reacciones anafilactoides con amenaza para la vida en pacientes tratados con IECA que fueron sometidos, al mismo tiempo, a una aféresis de LDL.

          - Trastornos de la conducción:

El tratamiento debe administrarse con cautela a los pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado o con flutter/fibrilación auricular asociada a una vía accesoria (p. ej. Síndrome WPW).

- Pacientes sometidos a hemodiálisis (véase también contraindicaciones):

Los enfermos que siguen tratamiento con IECA y hemodiálisis con membranas de metalilsulfonato de poliacrilonitrilo de alto flujo (p. ej., "An 69") han sufrido reacciones anafilactoides. Por eso, no se deben utilizar este tipo de membranas en estos pacientes.

- Bradicardia:

Tarka® debe administrarse con cautela a los pacientes con bradicardia.

El estudio de estos pacientes debe incluir un examen de la función renal antes de comenzar el tratamiento y durante el mismo.

Antes de administrar la dosis siguiente, debe medirse la presión arterial, para conocer la respuesta terapéutica a Tarka®.

Esta especialidad contiene lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es probablemente suficiente para desencadenar síntomas de intolerancia, en caso de que aparecieran diarreas debe prestarse atención adecuada.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

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                    Asociaciones no recomendadas

- Diuréticos ahorradores de potasio o suplemento de potasio: los IECA acentúan las pérdidas de potasio inducidas por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, el triamtereno o la amilorida, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden aumentar significativamente el potasio sérico, sobre todo en presencia de alteraciones de la función renal. Cuando esté indicado su uso, debido a una hipopotasemia comprobada, deberán administrarse con cautela y vigilando a menudo los niveles séricos de potasio.

- No se recomienda el uso simultáneo de verapamilo con dantroleno.

                    Precauciones de uso

- La rifampicina, la fenitoína y el fenobarbital reducen la eficacia del verapamilo, mientras que la cimetidina puede incrementarla.

- Antidiabéticos: a veces es necesario ajustar la dosis de los antidiabéticos o de Tarka® en estos pacientes, sobre todo al comenzar el tratamiento, ya que pueden producir una mayor reducción de la glucemia.

- Se ha observado que el zumo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de verapamilo, uno de los componentes del Tarka®. Por lo tanto Tarka® no debería ingerirse conjuntamente con zumo de pomelo.

4.6. Embarazo y lactancia.

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No existen datos suficientes sobre la seguridad de Tarka® en las mujeres embarazadas. De todos modos, se han notificado casos anecdóticos de hipoplasia pulmonar neonatal, retraso del crecimiento intrauterino, persistencia del conducto arterioso e hipoplasia craneal tras la exposición de los fetos al efecto de los IECA. Además, la actividad farmacológica de los IECA podría ocasionar una hipotensión fetal, que se asociaría a oliguria /anuria fetal/neonatal y oligohidramnios (véase sección 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad").

En principio, cabe esperar efectos teratogénicos si se utilizan los IECA en el segundo o tercer trimestre del embarazo; se desconoce si la exposición del embrión/feto al IECA, en el primer trimestre únicamente, se asocia a efectos teratogénicos, embriotóxicos, o toxicidad fetal. Las mujeres que deseen quedarse embarazadas o que ya lo estén deben consultar inmediatamente a su médico para que prescriba otro tratamiento farmacológico. El médico debe indicar este riesgo a toda mujer en edad fértil, antes de prescribir un IECA.

Las madres lactantes deberían desistir de amamantar durante el tratamiento con Tarka®.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

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No se ha descrito ningún efecto sobre la capacidad de conducción de vehículos ni el uso de maquinaria, pero no cabe descartar una alteración del estado de alerta, ya que Tarka® puede producir mareos y cansancio.

4.8. Reacciones adversas.

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No se ha descrito ningún efecto indeseable nuevo, que no fuera conocido con cualquiera de los componentes de Tarka®.

Se han descrito los efectos secundarios siguientes, asociados al tratamiento con IECA.

- Aparato cardiovascular: puede aparecer hipotensión grave después de iniciar el tratamiento o aumentar la posología, sobre todo en algunos grupos de riesgo (véase "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Los síntomas del tipo de mareos, sensación de debilidad, alteraciones visuales, acompañados raramente de alteraciones de la conciencia (síncope), también pueden ocurrir.

Se han notificado casos esporádicos de taquicardia, palpitaciones, arritmias, angina de pecho, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y hemorragia cerebral con los IECA como consecuencia de la hipotensión.

- Riñón: puede aparecer o intensificarse la insuficiencia renal. Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda (véase "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

- Aparato respiratorio: como se sabe, los IECA inducen tos en un número considerable de pacientes. Raramente aparece disnea, sinusitis, rinitis, glositis, bronquitis y broncospasmo. En casos excepcionales, se ha observado edema angioneurótico, con afectación de la vía respiratoria alta y obstrucción mortal de la vía aérea (véase "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

- Tracto gastrointestinal: a veces, pueden aparecer náuseas, dolor abdominal, indigestión, vómitos, diarrea, estreñimiento y sequedad de boca.

Se han descrito casos aislados de ictericia colostática, hepatitis, pancreatitis e íleo paralítico relacionados con el tratamiento con IECA.

- Piel y vasos sanguíneos: en ocasiones, pueden aparecer reacciones alérgicas y de hipersensibilidad como erupción, prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción de tipo psoriásico y alopecia, que pueden acompañarse de fiebre, mialgias, artralgias, eosinofilia y/o aumento del título de ANA. En un pequeño grupo de pacientes los IECA se han asociado a la aparición de edema angioneurótico, con afectación de la cara y tejidos orofaríngeos (véase "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

- Sistema nervioso: en ocasiones, pueden aparecer cefaleas, mareos, cansancio y raramente depresión, trastornos del sueño, parestesias, impotencia, trastornos del equilibrio, confusión, tinnitus, visión borrosa y alteraciones del gusto.

- Parámetros farmacológicos/de laboratorio: a veces, aumentan los niveles séricos de potasio, urea en sangre o creatinina en plasma, que revierten después de suspender el tratamiento, sobre todo en los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca grave e hipertensión renovascular.

Se han descrito descensos de la hemoglobina, hematocrito, plaquetas y leucocitos y excepcionalmente, agranulocitosis o pancitopenia, así como elevación de las enzimas hepáticas y bilirrubina sérica. Por otro lado, se han notificado algunos casos de anemia hemolítica en enfermos con deficiencia congénita de G-6-PDH.

Se han comunicado los siguientes efectos secundarios con el verapamilo:

- Aparato cardiovascular: hipotensión, bradicardia, insuficiencia cardiaca. Se han notificado casos raros de bloqueo AV de alto grado que, en situaciones extremas, pueden determinar asistolia.

- Tracto gastrointestinal: fundamentalmente estreñimiento y raramente náuseas. La hiperplasia gingival secundaria al tratamiento prolongado es muy rara y revierte después de suspender el tratamiento.

- Piel y vasos sanguíneos: raramente puede aparecer edema maleolar y sofocos. Excepcionalmente se han descrito casos de ginecomastia en ancianos, sobre todo después de tratamientos prolongados. Así mismo, se han notificado reacciones de hiperprolactinemia y galactorrea así como síndrome de Stevens-Johnson y eritromelalgia. Ocasionalmente se observan reacciones alérgicas cutáneas (eritema, prurito).

- Sistema nervioso: raramente, cefalea, nerviosismo, mareos, fatiga, parestesias.

- Aparato locomotor: muy raramente, se han observado mialgias o artralgias.

- Parámetros farmacológicos/de laboratorio: se conocen casos aislados de aumento de las transaminasas y/o fosfatasa alcalina durante el tratamiento con verapamilo, probablemente como consecuencia de una hepatitis alérgica.

Una hipotensión exagerada en los pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

4.9. Sobredosificación.

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Hasta la fecha, no se conoce ningún caso de sobredosificación con este producto combinado. La dosis máxima empleada en los ensayos clínicos fue de 16 mg de trandolapril. Esta dosis no produjo ningún signo ni síntoma de intolerancia.

El síntoma más importante, que cabría esperar, en caso de sobredosificación significativa, es la hipotensión. En esta circunstancia, se recomienda administrar una solución salina fisiológica.

Los signos y síntomas más importantes de la sobredosificación con verapamilo obedecen a la actividad farmacológica de éste sobre el sistema cardiovascular y consisten en hipotensión, debida a la vasodilatación periférica y a los efectos inotrópicos negativos; depresión de la generación de los impulsos en el nódulo sinusal; y alteraciones en la conducción del latido cardiaco que pueden culminar con bradicardia sinusal, parada sinusal, bloqueo AV y asistolia.

Cuando ocurra una sobredosificación con verapamilo por vía oral, es necesario vigilar y tratar al paciente en una unidad de cuidados intensivos. Con el tratamiento de la sobredosificación se pretende evitar la absorción continuada del verapamilo en el tracto digestivo, controlar los síntomas tóxicos (v. anteriormente) y compensar los efectos antagonistas del calcio de este preparado. Para reducir la absorción progresiva de verapamilo en el tracto digestivo, se puede aplicar lavado gástrico, administrar material adsorbente (carbón activado) o un laxante (sulfato sódico). Además de las medidas generales de soporte, para controlar la hipotensión grave (que puede terminar en shock) mediante la administración de plasma o un expansor de plasma para mantener la volemia circulante, es necesario en ocasiones estimular el miocardio con fármacos de efecto inotrópico positivo como la dopamina, dobutamina o isoproterenol.

La atropina (o la metilatropina) pueden resultar útiles en el tratamiento de la bradicardia sinusal. El bloqueo AV debe tratarse con fármacos simpaticomiméticos (isoproterenol o metaproterenol) o marcapasos. La asistolia se trata con las medidas habituales, es decir, reanimación cardiopulmonar, estimulación cardiaca con marcapasos, etc. El efecto antagonista del calcio se suprime administrando calcio por vía parenteral, por ejemplo, en forma de gluconato cálcico.

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Verapamilo:

La acción farmacológica del verapamilo obedece a la inhibición de la entrada del calcio a través de los canales lentos de la membrana de las células del músculo liso vascular, células del sistema de conducción y células contráctiles del corazón.

El mecanismo de acción del verapamilo produce los siguientes efectos:

1. Vasodilatación arterial.

El verapamilo reduce la presión arterial en reposo y durante el esfuerzo, ya que dilata las arteriolas periféricas.

Esta reducción de las resistencias periféricas totales (postcarga) disminuye los requerimientos de oxígeno y el consumo de energía del miocardio.

2. Reducción de la contractilidad miocárdica. La atividad inotrópica negativa del verapamilo se puede compensar con el descenso de las resistencias periféricas totales.

El índice cardiaco no disminuye, salvo en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.

El verapamilo no interfiere en la regulación simpática del corazón, poque no bloquea los receptores beta adrenérgicos.

La bronquitis espástica y otros trastornos similares no constituyen ninguna contraindicación del verapamilo.

Trandolapril:

El trandolapril suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona en el plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada en los riñones y liberada a la circulación, que convierte el angiotensinógeno circulante en angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. Seguidamente, la angiotensina I se trasforma en la angiotensina II por efecto de la enzima convertidora de la angiotensina, una peptidildipeptidasa. La angiotensina II es una sustancia vasoconstrictora potente responsable de la vasoconstricción arterial y del aumento de la presión arterial y, además, estimula a la glándula suprarrenal para segregar aldosterona. La inhibición de la ECA reduce los niveles plasmáticos de angiotensina II, con la consiguiente disminución de la actividad vasopresora y de la secreción de aldosterona. La disminución de esta última es pequeña, pero puede determinar un pequeño aumento en la concentración de potasio sérico así como pérdidas de sodio y líquidos. La interrupción del circuito de retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina aumenta la actividad de la renina plasmática.

Otra función de la enzima convertidora consiste en descomponer la bradicinina, un péptido cinínico vasodepresor potente, en metabolitos inactivos. Así pues, la inhibición de la ECA aumenta la actividad del sistema de calicreína-cinina circulante y local, que contribuye a la vasodilación periférica (por activación del sistema de prostaglandinas). Quizá, este mecanismo explique los efectos hipotensores de los IECA y sea responsable de algunos efectos secundarios. La administración de IECA a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial en decúbito supino y bipedestación en una magnitud muy similar y no aumenta la frecuencia cardiaca de forma compensatoria. Las resistencias arteriales periféricas disminuyen y el gasto cardiaco no sufre cambios o aumenta.

El flujo sanguíneo renal aumenta y la tasa de filtración glomerular no suele modificarse. La consecución de una reducción óptima de la presión arterial puede tardar varias semanas en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. La interrupción brusca del tratamiento no se acompaña de un rápido aumento en la presión arterial.

El efecto antihipertensivo de trandolapril se inicia en la primera hora después de su administración y dura, por lo menos, 24 horas; no obstante, el trandolapril no modifica el patrón circadiano de la presión arterial.

Tarka®:

No se ha demostrado en los estudios en animales ni tampoco en voluntarios sanos que existan interacciones farmacocinéticas con el SRA entre verapamilo y trandolapril. La actividad sinérgica de estos dos principios activos obedece, por tanto, a sus acciones farmacodinámicas complementarias.

En los ensayos clínicos se ha comprobado que Tarka® reduce la presión arterial elevada con más eficacia que cualquiera de sus componentes en monoterapia. La seguridad y la tolerancia de Tarka® resultaron adecuadas en los ensayos de larga duración.

5.2. Propiedades farmacocinéticas.

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Verapamilo:

- Absorción:

Cuando se administra verapamilo por vía oral, se absorbe aproximadamente el 90%. La biodisponibilidad media es baja (22%), debido a la intensa extracción del primer paso hepático, y de gran variabilidad (10-35%). La biodisponibilidad media después de la administración de dosis múltiples puede aumentar hasta un 30%.

La ingesta de alimentos no modifica la biodisponibilidad del verapamilo.

- Distribución y biotransformación:

El tiempo medio transcurrido hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima es de 4 horas. La concentración plasmática máxima del norverapamilo se obtiene aproximadamente 6 horas después de la dosificación

El estado de equilibrio, cuando se administran dosis múltiples, se logra al cabo de 3 a 4 días.

El verapamilo se une aproximadamente en un 90% a las proteínas del plasma.

- Eliminación:

La semivida media de eliminación, después de la administración de dosis múltiples, es de 8 horas. El 3-4% de la dosis se elimina por el riñón, sin sufrir ninguna modificación. Los metabolitos se excretan en la orina (70%) y en las heces (16%). El norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, posee el 10-20% de la actividad farmacológica del verapamilo y justifica el 6% del fármaco excretado. Las concentraciones plasmáticas de norverapamilo y verapamilo, en estado de equilibrio, son similares. La cinética del verapamilo no se altera en caso de insuficiencia renal.

La biodisponibilidad y la semivida de eliminación del verapamilo aumentan en los enfermos con cirrosis hepática. No obstante, la cinética del verapamilo no se modifica en los enfermos con disfunción hepática compensada.

La función renal no influye sobre la eliminación del verapamilo.

Trandolapril:

- Absorción:

El trandolapril se absorbe rápidamente, cuando se administra por vía oral. La absorción representa un 40-60% y es independiente de la ingesta de alimentos.

El tiempo transcurrido hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 30 minutos.

- Distribución y biotransformación:

El trandolapril desaparece muy rapidamente del plasma y su semivida es inferior a 1 hora.

El trandolapril se hidroliza en el plasma hacia trandolaprilato, un inhibidor específico de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). La cantidad de trandolaprilato que se sintetiza es independiente de la ingesta de alimentos.

El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima de trandolaprilato es de 4-6 horas.

La unión del trandolaprilato a las proteínas plasmáticas es mayor del 80%. El trandolaprilato se une con gran afinidad a la ECA, en un proceso saturable. La mayor parte de trandolaprilato circulante se une a la albúmina a través de un proceso no saturable. El estado de equilibrio, después de administrar dosis múltiples (una vez al día) se alcanza al cabo de aproximadamente 4 días en los voluntarios sanos y también en los enfermos hipertensos, tanto jóvenes como ancianos.

La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación del principio activo, es de 16-24 horas.

           - Eliminación:

El 10-15% de la dosis administrada de trandolapril se elimina en forma de trandolaprilato sin modificar en la orina. Cuando se administra trandolapril radiactivo por vía oral, el 33% de la radiactividad se recupera en la orina y el 66% en las heces.

El aclaramiento renal del trandolaprilato guarda una correlación lineal con el aclaramiento de creatinina. La concentración plasmática de trandolaprilato era significativamente mayor en los enfermos con un aclaramiento de creatinina £ 30 ml/min. Cuando se administra trandolapril de forma repetida a los pacientes con insuficiencia renal crónica, el estado de equilibrio también se alcanza después de 4 días, con independencia del grado de afectación renal.

La concentración plasmática de trandolapril puede llegar a ser 10 veces mayor en los enfermos con cirrosis hepática que en los voluntarios sanos. La concentración plasmática y la excreción renal del trandolaprilato también aumentan en los enfermos cirróticos, aunque en menor medida. La cinética del trandolapril(ato) no se altera en los enfermos con disfunción hepática compensada.

Tarka®:

Hasta la fecha, no se conoce ninguna interacción cinética entre el verapamilo y el trandolapril o el trandolaprilato; por tanto, los parámetros cinéticos de cada uno de estos preparados son aplicables al producto de combinación.

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Se han observado efectos tóxicos generales solamente en animales expuestos a dosis superiores a la dosis máxima humana, de modo que el riesgo para la seguridad humana es despreciable. En los estudios de toxicidad génica no se advirtió ningún riesgo especial para la especie humana.

Se ha constatado en los estudios animales que los IECA tienden a alterar el desarrollo fetal tardío y producir muerte fetal o especialmente anomalías congénitas del cráneo. Se cree que estas anomalías craneales obedecen a la actividad farmacológica de estos medicamentos y se relacionan con el oligohidramnios inducido por los IECA.

 

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Tarka® contiene, además, almidón de maíz, povidona, estearilfumarato sódico, lactosa, celulosa microcristalina, alginato sódico, estearato magnésico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, macrogol 400, macrogol 6000, docusato sódico, talco, laurilsulfato sódico, sílice coloidal anhidra, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro (E 172) y gelatina.

6.2. Incompatibilidades.

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No se ha descrito todavía ninguna incompatibilidad con Tarka®.

6.3. Período de validez.

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Tarka® se mantiene estable durante 3 años. La fecha de validez se indica en el envase.

6.4. Precauciones especiales de conservación.

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Las cápsulas deben conservarse a 15-25 ºC (temperatura ambiente)

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente.

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Envase con 28 cápsulas en tiras blíster.

Las cápsulas tienen un color rosado.

Las tiras blíster se componen de Al-PVC/PVDC.

6.6. Instrucciones de uso / manipulación.

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Conviene ingerir las cápsulas una vez al día con un poco de agua antes, durante o después de las comidas y deglutirlas íntegras.

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Nº de Registro: 61.369

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PRM finalizado el 26 de junio 1996

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Marzo 1999